为什么乙肝病毒难以清除?这几点因素一定要知道!

2024/05/16 990

《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》指出慢性乙型肝炎的治疗目标为:


最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生,改善患者生命质量,延长其生存时间。对于部分适合条件的患者,应追求临床治愈(又称功能性治愈)。


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图片来源:医会宝编辑部


临床治愈即又称功能性治愈,停止治疗后HBsAg持续阴性,伴或不伴抗-HBs出现,HBV DNA低于最低检测下限,肝脏生物化学指标正常,肝细胞核内可能仍存在cccDNA。


清除cccDNA和打破宿主免疫耐受的两大难题是实现慢乙肝治愈的主要障碍。只有持续深度抑制HBV复制,并诱导有效的抗病毒免疫应答,才能彻底控制HBV感染。


一、慢性HBV感染的发病机制



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慢性HBV感染的发病机制较为复杂,迄今尚未完全阐明。非特异性(固有)免疫应答在HBV感染初期发挥重要作用,并启动后续特异性(适应性)免疫应答。


HBV可依托自身HBeAg、HBx等多种蛋白质成分,干扰多种信号转导途径,从而抑制非特异性免疫应答的强度。


CHB患者常表现为外周血中髓样树突状细胞(mDC)和浆样树突状细胞(pDC)频数降低,且mDC成熟障碍,pDC产生α干扰素能力明显降低,从而导致机体直接清除病毒和诱生HBV特异性T淋巴细胞的能力下降,不利于病毒清除。


HBV特异性免疫应答在清除HBV中起主要作用。CD8+CTL可诱导HBV感染肝细胞凋亡,也可通过分泌γ干扰素抑制肝细胞内的HBV基因表达和复制。


慢性感染时,HBV特异性T淋巴细胞易凋亡,增殖能力和产生细胞因子能力均显著降低,从而形成功能耗竭,这可能是导致HBV持续感染的机制之一。


目前认为,HBsAg特异性CLT数量缺乏和(或)功能不足,是导致慢性HBV感染者发生免疫耐受或免疫应答不充分的重要原因。


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二、为什么乙肝病毒清除比较困难?



乙型肝炎病毒(HBV)是一个由外壳和核心组成的脱氧核糖核酸(DNA)病毒,外壳含有乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、糖蛋白和膜脂质,核心由病毒DNA、DNA聚合酶和乙型肝炎病毒核心抗原(HBcAg)组成。


HBV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)作为受体进入肝细胞,在细胞核内以负链DNA为模板形成共价闭合环状DNA(cccDNA)。


cccDNA的寿命较长,在肝细胞核内可存活很长时间。HBV以它为模板,可不断产生新的病毒。cccDNA难以被彻底清除,是导致慢性感染的重要机制之一。


HBV为细胞内寄生复制,抗病毒药物在细胞内不易达到有效浓度,因此影响抗病毒效果。目前口服的抗HBV药物只能抑制新的病毒的产生,但对在肝细胞核内的病毒中间产物cccDNA却不起作用,这就是为什么慢性乙型肝炎患者需要长期抗病毒治疗的原因。 


且HBV具有高变异性,在乙型肝炎病毒在复制中有逆转录复制过程,RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能,容易发生变异;HBV在感染过程中,人体免疫压力和抗HBV药物的影响,是引起HBV变异的诱因。


HBV发生变异后,可造成免疫逃逸,病毒不易清除;同时病毒变异后,可引起耐药,降低抗病毒治疗的疗效。


现阶段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的药物,只有打破免疫耐受状态使机体产生有效的固有和适应性抗病毒免疫应答,才能真正达到完全控制病毒复制甚至实现临床治愈的目的。


目前,诸多新的抗病毒治疗手段,包括针对HBV生命周期不同阶段,如HBV进入(NTCP抑制剂)、HBV cccDNA生成及加工(cccDNA抑制剂)、病毒复制及病毒蛋白表达(衣壳组装调节剂、RNA干扰、核酸聚合物等)的DAA药物,以及恢复或提高宿主抗病毒免疫应答的免疫调节剂等也十分值得展望。


这些新的治疗药物将有助于进一步优化和完善现有的慢乙肝临床治愈抗病毒治疗方案,并最终清除cccDNA,实现慢乙肝的完全治愈。

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END

参考文献:

[1]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J],中华肝脏病杂志,2022,30(12):1309-1331. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20221224-00607.

[2]中华医学会肝病学分会. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(2):131-136.DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20220209-0006

[3]慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识    [J].  临床肝胆病杂志,  2019,  35  (08):  1693-1701.  


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