卫健委药物临床应用指导原则：首款三阴性乳腺癌ADC药物——戈沙妥珠单抗
三阴型乳腺癌（TNBC），占乳腺癌（BC）的15%～20%，具有侵袭性强、预后差、复发率高的特点，常见于年轻和肥胖女性，平均发病年龄53岁[1]，多数患者在诊断后的1~2年内复发，5年存活率仅约30%[2]。
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由于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）这3种受体的表达水平较低，传统内分泌和靶向治疗无法有效治疗TNBC；免疫治疗虽显示出一定的临床疗效，但针对细胞程序性死亡配体1（PD-L1）阴性表达的晚期TNBC患者难以从该疗法中获益。
因此，探索新型药物和治疗策略，进一步提高三阴性乳腺癌治疗效果，是临床上亟待解决的难题。
ADC药物重塑三阴性乳腺癌治疗格局
抗体药物偶联物（ADC）是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂[3]，可高效靶向转运至目标肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用，在恶性肿瘤的治疗中取得了良好的疗效。
研究发现人滋养层细胞表面抗原２（Trop-2）在90％以上的TNBC中过表达，因此成为TNBC的潜在治疗靶点[4]。全球首个靶向Trop-2的ADC药物——戈沙妥珠单抗（SG）应运而生，开启三阴性乳腺癌治疗ADC时代，为TNBC患者带来了新的希望。
戈沙妥珠单抗
（sacituzumab govitecan，SG）
制剂与规格：注射剂，180mg/瓶；
适应症：本品用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病），不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。
戈沙妥珠单抗合理用药要点[5]
Part.1
IMMU-132-01、IMMU-132-05（ASCENT）、EVER-132-001等多项临床研究证实，针对二线及以上转移性三阴性乳腺癌患者，与单药化疗相比，戈沙妥珠单抗可显著改善患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等临床指标。
IMMU-132-01是一项开放标签、篮式设计的单臂I/II期多中心试验。研究纳入的108例经过多线治疗的晚期转移性TNBC患者中，戈沙妥珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）为33.3%、临床获益率（CBR）为45.4%、中位缓解持续时间（DOR）为7.7个月、中位无进展生存期（PFS）为5.6个月、中位生存期（OS）为13.0个月。
图片来源：参考文献[6]
Part.2
尚无充分的证据提示人滋养细胞表面抗原2（TROP-2）可作为常规检测指导戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌的临床用药，目前不推荐临床使用前常规检测TROP-2表达水平。
Part.3
对于初始受体状态非三阴性乳腺癌的患者，ASCENT研究证实戈沙妥珠单抗治疗的临床获益显著优于单药化疗。
ASCENT是一项关于戈沙妥珠单抗的全球性确证性III期研究。纳入的529例至少既往接受过至少二线化疗（至少一线用于复发转移阶段）的转移性TNBC患者中，戈沙妥珠单抗组（n=267）与单药化疗组（n=262）的ORR分别为31%和4%、中位PFS分别为4.8个月和1.7个月（HR=0.43，P<0.001）、中位OS分别为11.8个月和6.9个月（HR=0.51，P<0.001）。对于无脑转移的患者，戈沙妥珠单抗组临床疗效更为优异，中位PFS和OS均显著长于单药化疗组（mPFS=5.6个月vs.1.7个月，HR=0.41；mOS=12.1个月vs.6.7个月，HR=0.48；P均＜0.001）。
图片来源：参考文献[7]
Part.4
对于内分泌（包括CDK4/6抑制剂）和化疗经治的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者，TROPiCS-02研究结果显示戈沙妥珠单抗临床获益显著优于单药化疗。
TROPiCS-02是一项随机对照、全球多中心、开放标签的III期临床研究。纳入分析的543例局部复发或转移性的不可切除的HR+/HER2-乳腺癌患者中，戈沙妥珠单抗组（n=272）与单药化疗组（n=271）的中位PFS分别为5.5个月和4.0个月（HR=0.66，P=0.0003）；中位OS分别为14.4个月和11.2个月（HR=0.79，P=0.02）。事后亚组分析显示，在HER2低表达和HER2不表达人群中，戈沙妥珠单抗相比单药化疗也能显著延长PFS。
图片来源：参考文献[8-9]
Part.5
每次本品给药前，建议预防性用药，以预防输液反应和化疗诱导的恶心和呕吐。输注前使用退热药、H1和H2受体阻滞剂进行预防用药，既往发生输液反应的患者可使用糖皮质激素。采用两种或三种药物联合方案［例如：地塞米松和5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂或神经激肽受体1（NK1R）拮抗剂等］进行预防用药。
Part.6
本品推荐使用剂量为每次10 mg/kg，第1天和第8天静脉输注，每21天为一个治疗周期，持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。注意：本品给药剂量不得超过10mg/kg，本品仅可通过静脉输注给药，不得通过静脉推注给药。
首次输注时间应至少持续3小时。在输注过程中和输注结束后至少30分钟观察患者是否出现输液反应。
后续输注：如果之前的输注可耐受，则输注时间可减为1~2小时。在输注过程中观察患者是否出现输液反应，并在输注结束后观察至少30分钟。
Part.7
戈沙妥珠单抗最常见的不良反应是中性粒细胞减少症和腹泻。
当中性粒细胞绝对计数低于1.5×109/L或出现发热性中性粒细胞减少症时，应暂停本品治疗。治疗期间定期监测血细胞计数，考虑使用粒细胞集落刺激因子进行二级预防，发热性中性粒细胞减少症患者应立即开始抗感染治疗。
观察发生腹泻的患者按需给予补液和电解质治疗，如无禁忌，发生任何程度的早发性腹泻都应给予阿托品。发生迟发性腹泻时，评估感染原因，如无感染，立即给予洛哌丁胺。如果发生重度腹泻，应暂停本品治疗直至恢复至≤1级，同时减少后续治疗剂量。
Part.8
戈沙妥珠单抗与UGT1A1抑制剂联合使用可能会增加患者体内全身暴露量及潜在暴露而引起的不良反应发生率。此外，同时接受UGT1A1诱导剂的患者可大大减少本药的体内暴露量。因此，应避免与UGT1A1抑制剂或诱导剂联合使用。
参考文献：
[1] Bergin ART, Loi S. Triple-negative breast cancer: recent treatment advances. F1000Res. 2019 Aug 2;8:F1000 Faculty Rev-1342.
[2] Caulfield SE, Davis CC, Byers KF. Olaparib: A Novel Therapy for Metastatic Breast Cancer in Patients With a BRCA1/2 Mutation. J Adv Pract Oncol. 2019 Mar;10(2):167-174. Epub 2019 Mar 1. PMID: 31538027; PMCID: PMC6750920.
[3] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会,国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会,国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,等.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)[J].中华肿瘤杂志,2023,45(9):741-762.
[4] Shvartsur A, Bonavida B. Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. Genes Cancer. 2015 Mar;6(3-4):84-105.
[5] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.乳腺癌治疗药物的临床应用——2022版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则系列（三）[J].中国合理用药探索,2023,20(06):28-37.
[6] Bardia A, et al. Sacituzumab govitecan, a Trop-2-directed antibody-drug conjugate, for patients with epithelial cancer: final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):746-756.
[7] Bardia A, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
[8] Rugo HS, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022 Oct 10;40(29):3365-3376.
[9] Rugo HS, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 Oct 21;402(10411):1423-1433.
