复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的定义目前尚存争议，主要集中在流产孕周、流产次数、流产是否连续发生以及是否包含生化妊娠等方面。

在《复发性流产诊治专家共识（2022）》中，中国专家建议将RAS定义为：将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠^[1]。

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RSA病因复杂多样，其中血栓前状态（PTS）与RSA尤其是妊娠中晚期胎儿丢失以及与深静脉血栓的发生存在密切关联。PTS导致RSA的机制主要是胎儿胎盘微循环障碍及其产生的一系列继发病理改变。

基于PTS的病理机制，抗血栓治疗被认为是RSA合并PTS有效的治疗方法。那么，如何选择以及规范使用抗血栓药物呢？小编整理了临床常用抗血栓药物的作用机制、治疗方案以及监测方法等，和大家一起学习！

在临床上，用于RAS患者抗血栓治疗的一线抗凝药物为低分子肝素，二线药物为磺达肝癸钠和华法林等^[2]。

（1）作用机制

低分子肝素（LMWH）通过间接抑制凝血酶发挥抗凝作用，抗FXa/FIIa为 4∶1~2∶1或更高。相比于肝素，由于LMWH保留了部分FIIa活性，故具有抗凝效果好、出血风险小等优势。

（2）药物代谢动力学

LMWH 血浆半衰期为3~7h（不同种类 LMWH 半衰期不同），一般在停药后12~24 h凝血功能恢复正常。

LMWH皮下注射生物利用度高， 达90%以上，主要经肾脏排泄。因此，肾功能不全者使用 LMWH 时可能发生药物在体内蓄积，应进行抗Xa活性监测并及时调整剂量，同时可选择相对分子质量较大的LMWH，以减轻肾脏负担。 

LMWH不能通过胎盘屏障，故对胎儿的生长发育无影响。

（3）妊娠期用药

LMWH属于FDA B类，是妊娠期抗凝治疗首选药物（具体治疗方案见下表）。

（4）用药监测

LMWH使用效果主要通过抗Xa活性的高低来判断。一般情况下，不需要常规监测抗Xa活性，但由于存在个体差异，仍存在抗凝过度或不足的风险。

对于特殊人群，如体质量过轻（≤45kg）、体质量过大（≥80kg）、肾功能不全以及有出血倾向者等，应定期监测抗Xa活性，可依据抗Xa活性调整LMWH剂量， 避免剂量过量或不足。

在肌酐清除率<30mL/min时，应慎用LMWH。对于LMWH不能耐受或发生血小板减少症的患者，停用肝素类抗凝药物，可选择磺达肝癸钠或非肝素类药物。

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（1）作用机制

磺达肝癸钠通过间接抑制因子FXa活性发挥抗凝作用。

（2）药物代谢动力学

磺达肝癸钠的生物利用度极高（100%），半衰期17~21 h，不经过肝脏代谢，大多以原形形式经肾脏排泄，故禁用于肌酐清除率<20 mL/min的严重肾功能不全者。

由于相对分子质量较小，磺达肝癸钠会少量通过胎盘。

（3）妊娠期用药

磺达肝癸钠属于FDA B类。由于其会少量通过胎盘，考虑到胎儿的安全性；同时，因其具有高效的抗凝效果和较长的半衰期，在无计划的情况下分娩启动或急症手术时，会增加出血风险。故不推荐磺达肝癸钠作为妊娠期一线用药，可作为二线用药。

出现下列情况下可选择磺达肝癸钠替代LMWH：

①使用LMWH出现中到重度的肝功能受损；

②出现肝素诱导的血小板减少症（HIT）；

③出现较大的绒毛膜下血肿；

④LMWH不能耐受或无效。

（4）用药监测

磺达肝癸钠是人工合成的选择性Xa因子抑制剂，对IIa因子以及血小板无抑制作用，与LMWH一样，主要通过抗Xa活性的高低来判断其使用效果。

（1）作用机制

华法林为间接多靶点作用抗凝药，可通过抑制维生素K依赖的凝血因子（II、VII、IX 与 X）的活性而发挥抗凝作用。

（2）药物代谢动力学

华法林起效较慢，半衰期长，易受药物及食物影响。

（3）妊娠期用药

磺达肝癸钠属于FDA D类，由于其会通过胎盘屏障，在妊娠早期应用会发生“胎儿华法林综合征”，通常不建议孕期使用华法林，尤其是妊娠早期。如果必须使用华法林，则尽量选择在妊娠12周后，并且剂量应控制在每日5mg以下^[3]。

对于应用肝素类药物无效的患者（如遗传性AT缺陷症、异常凝血酶原血症对肝素天然抵抗）或换机械性心脏瓣膜的妊娠妇女，鉴于血栓形成的风险较高，则可考虑使用华法林。

（4）用药监测

由于个体差异较大，使用华法林时需要定期监测国际标准化比值（INR）。通常治疗性抗凝强度建议将INR控制在2.0~3.0之间，预防性抗凝建议将INR控制在1.5~2.5之间。

开始用药时每周检测1~2次，根据INR值调整药量，当INR达到治疗目标范围且稳定时，可改为每月检测1次。

目前，用于RAS患者抗血栓治疗的抗血小板药物主要有阿司匹林或乙酰水杨酸（一线用药）和氯吡格雷（二线用药）。

（1）作用机制

阿司匹林或乙酰水杨酸（ASA）不可逆地抑制COX-1和COX-2合成，减少血栓烷A2的生成从而抑制血小板聚集功能。

（2）妊娠期用药

ASA属于FDA C类，是妊娠期抗血小板治疗首选药物，一般选择低剂量 （LDA）给药，即50~100 mg/d。

（3）用药监测

可通过花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率（PagT）或血栓弹力图（EG）最大振幅（MA）值及血小板AA图来判断ASA应用效果。

一般情况下服用ASA后， AA诱导的血小板PagT快速下降，甚至降至0。通常将PagT（AA）控制在0~20%较为理想，TEG MA值一般控制在30~65 mm范围。

若TEG MA值<30mm，则有出血风险。临床上可根据PagT（AA）来调整ASA用量，妊娠期一般使用LDA（50~100 mg/d）。 

如果剂量达到100mg/d，PagT（AA）仍然没有达到治疗目标范围，要考虑患者可能存在ASA抵抗，可通过TEG-AA进一步确认患者是否存在ASA抵抗。 

当AA抑制率<30%，则认为ASA无效；AA抑制率30%~50% 为不敏感，50%~75% 为起效，>75% 认为血小板被明显抑制。

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（1）作用机制

氯吡格雷主要作用于血小板P2Y12受体，通过选择性抑制ADP与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/ Ⅲa 复合物的活化而抑制血小板聚集。

（2）妊娠期用药

氯吡格雷属于FDA B类。目前尚无氯吡格雷在RSA患者中的相关研究报道，在患者不能耐受ASA或出现ASA抵抗时可用氯吡格雷替代。

（3）用药监测

可通过ADP诱导的PagT或TEG MA值及血小板ADP图来判断使用氯吡格雷效果。 

通常将PagT（ADP）控制在30%~50%较为理想，如果PagT（ADP）控制不理想，要考虑患者可能存在氯吡格雷抵抗，可通过TEG-ADP进一步确认。 

当ADP抑制率<50%，认为氯吡格雷无效，ADP抑制率50%~90%为起效，>90%认为血小板被明显抑制，出血风险增加。