"肠"治久安：从肠道菌群看肝癌防治新策略
肝细胞癌（HCC）作为最常见的原发性肝癌，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。多数患者确诊时已进展至晚期，导致药物治疗效果有限、术后复发率高，患者5年生存率低。
在HCC的系统治疗中，索拉非尼是目前应用最广泛的一线药物，但其客观缓解率有限，且多数患者会在用药6-8个月内产生获得性耐药。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种恶性肿瘤的治疗中取得了突破性进展，但在HCC中，单药免疫治疗的临床响应率仍然有限。
值得注意的是，越来越多的研究表明，肠道菌群与HCC的发生、发展及治疗反应密切相关。最新研究发现，调节肠道菌群可影响肿瘤微环境，并可能增强免疫治疗的疗效，这为HCC的治疗提供了新的潜在策略。
肠道菌群影响HCC的发生和进展
肠道菌群作为人体内最庞大的微生物生态系统，由细菌、病毒、真菌等多种微生物组成。肠道菌群通过参与营养物质代谢、调控免疫系统功能、影响炎症反应平衡以及介导药物代谢转化等多重机制，在维持生理稳态中发挥着不可替代的作用。其组成和功能的紊乱与多种疾病的发生发展密切相关。
1. HCC患者的肠道菌群特征
在不同肝脏疾病进程中，研究者已鉴定出与HCC发生发展密切相关的特征性肠道菌群改变。主要表现为：
乙型肝炎病毒（HBV）感染病程中，从慢性肝炎、肝硬化到HCC的疾病进展阶段，微生物群落发生显著质变： 通过对HCC患者和健康人群粪便微生物组的比较分析发现，HCC组中有益菌属的相对丰度显著降低，而致病菌属则明显富集。 丙型肝炎病毒（HCV）感染相关的HCC发展过程中同样存在类似菌群失调特征。 在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）向HCC转化的病理进程中，肠道微生态失衡同样发挥关键作用。
2. 肠道菌群失调通过肝肠轴促进HCC发生发展
肝肠轴是肠道与肝脏间的双向交流系统，通过门静脉循环、胆汁分泌和免疫调节实现功能联动。
生理状态下，肠道菌群通过维持免疫平衡、抑制过度炎症反应等方式维持肝脏稳态。
当发生肠道菌群失调时，可引发以下病理改变：
肠道屏障完整性破坏，导致"肠漏"现象，使细菌内毒素（如LPS）和微生物代谢产物易位进入门静脉循环； 这些物质激活肝脏巨噬细胞，刺激NF-κB信号通路促进促炎细胞因子和趋化因子的释放； 持续的炎症微环境通过促进异常血管生成、驱动肝细胞持续异常增殖以及抑制程序性细胞死亡等机制，为HCC的发生和发展创造了有利的病理条件。
肝细胞癌耐药性与特定肠道微生物密切相关。 某些特定细菌能通过释放毒性代谢物、激活促增殖信号、塑造免疫抑制微环境等多种作用机制促进肿瘤耐药。 比如，具核梭菌能够抑制细胞毒性T细胞功能，形成免疫抑制微环境，从而导致化疗耐药。脆弱拟杆菌诱导DNA损伤、干扰抑癌通路。
肠道菌群对HCC免疫调节中的作用
1. 肠道菌群生态失衡的抗肿瘤免疫
肠道菌群生态失衡与HCC免疫微环境紊乱存在显著关联，这种关联主要通过以下多层次的免疫调节机制实现免疫抑制微环境的形成：肠道菌群失调可显著促进具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Tregs）异常增殖，抑制效应T细胞的功能；此外，诱导髓源性抑制细胞（MDSCs）在肿瘤微环境中的大量募集和活化。
免疫效应细胞的激活机制：
代谢产物的免疫调节作用
基于肠道菌群的HCC治疗策略
1. 粪便微生物群移植（FMT）
技术特点：
成熟的微生物干预技术 可有效重建肠道菌群多样性 FDA已批准用于复发性艰难梭菌感染
多项临床试验正在进行中 需解决供体筛选和标准化问题
西方饮食（高脂/高糖/低纤）：导致菌群失调，促进促炎菌群增殖；
地中海饮食（高纤/低脂）：维持菌群平衡，增强菌群的有益变化；
生酮饮食：调节乳酸代谢，改善肿瘤免疫抑制。
临床应用建议：
个体化营养方案制定 治疗期间饮食监测
3. 益生菌/益生元干预
益生菌是具有健康益处的活菌制剂，已被广泛用于预防和治疗各种疾病。研究表明益生菌联合PD-1抑制剂或协同抗血管生成药物可有效改善HCC患者的临床预后。
益生元是一种不可消化的食物成分（多为膳食纤维），能选择性刺激肠道有益菌的生长或活性。其在免疫调节、肠道屏障完整性和代谢功能中起着至关重要的作用。研究表明，天然益生元——如果胶、菊粉对抗PD-1治疗有积极影响。
肠道菌群通过多维度调控免疫系统功能，影响肝癌免疫治疗效果。肠道菌群调控为HCC治疗提供了新视角，未来需进一步深入解析作用机制，理解这一"菌群-免疫-肿瘤"轴的作用机制，建立标准化治疗方案，实现菌群精准干预。
参考文献