中国乙肝功能性治愈研究进展如何？面临哪些挑战？一文看懂
3 月 26 日至 30 日，第 34 届亚太肝病学会年会（APASL 2025）在北京隆重召开。本次大会以 “多元合作 创造消除和治愈的奇迹” 为主题，汇聚了亚太国家和国际肝病领域的专家学者及各界代表，共同探讨肝病防治的前沿问题。
乙肝功能性治愈成为大会的焦点话题。会议期间，作为全世界样本量最大的慢乙肝功能性治愈真实世界研究 —— 中国慢乙肝功能性治愈（珠峰）工程项目，发布了最新研究数据：慢乙肝患者持续接受聚乙二醇干扰素 α 治疗 36 周以上，48 周的功能性治愈率超过 30%。
本文将全面总结中国乙肝功能性治愈的研究进展，并深入分析当前面临的挑战，以期为乙肝防治工作提供参考。
慢乙肝功能性治愈，指完成有限疗程治疗后，血清 HBsAg 和 HBV DNA 持续检测不到、HBsAg 阴转、伴或不伴 HBsAg 血清学转换，肝脏炎症缓解和组织病理学改善，终末期肝病（肝硬化、肝癌等）发生率显著降低。这是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标。
随着研究不断深入，功能性治愈的定义逐渐完善并趋于标准化。功能性治愈需满足停药后 24 周内：
HBsAg 持续阴性（<0.05 IU/mL）
HBV DNA 低于检测下限（<10 IU/mL）
肝功能（ALT）正常，肝组织学改善（无或轻微炎症 / 纤维化）
需要注意的是，即使达到以上标准，肝细胞内仍可能残留 cccDNA（共价闭合环状 DNA）和整合 HBV DNA，与完全治愈（清除所有病毒组分）存在本质区别。
目前，乙肝患者的主要抗病毒治疗手段是药物治疗。治疗药物包括可直接作用于病毒复制周期不同靶点的直接抗病毒药物，如核苷（酸）类似物（NAs），以及免疫调节剂，如聚乙二醇干扰素 -α（PEG-IFN-α）等。
上海复旦大学附属中山医院的廖家杰教授在接受医会宝采访时提及，在传统治疗方案中，单用长效干扰素的功能性治愈率较低，大约在 3% - 8%。但通过核苷（酸）类药物联合干扰素，对 HBsAg≤3000 IU/mL 的人群进行治疗，功能性治愈率可达到 20% - 30%。
在 New Switch 研究中，发现基线 HBsAg 水平与较高的 HBsAg 清除率相关。数据显示，既往接受过 NAs 治疗后达到 HBsAg 缺失且 HBV DNA <200 IU/mL 的抗原阳性患者，再接受 PEG-IFN-α 治疗，基线 HBsAg<1500 IU/mL 的患者，在接受 48 周 Peg-IFNα-2a 治疗结束时，HBsAg 清除率达 26.5%（18/68）；而基线 HBsAg≥1500 IU/mL 的患者，48 周治疗结束时 HBsAg 清除率仅为 4.7%（4/85），两者差异具有统计学意义（p = 0.0002）。
2005 年，北京佑安医院团队采用“干扰素 + NA + 延长疗程”策略，HBsAg 清除率可达 25.5%-35.6%，且停药后 597 周复发率仅 9.66%，其中复发高峰在 52 周内。该研究中的复发定义为治疗停止后的随访中，HBsAg 或 HBV DNA 至少两次在 4 - 8 周内再次出现。
(A) 累积复发率：26 周为 0.84%，52 周为 6.29%，78 周为 6.88%，104 周时为 8.18%，104 周以后 9.66%；(B) HBsAg ＜100（IU/L）组的逆概率加权复发率为 21.1%，HBsAg ≥100 IU/L 组为 4.3%
停药后复发率情况（图源：参考文献4）
APASL 2025 年会中，华中科技大学同济医院宁琴教授公布了 OCEAN 研究的最新数据。该研究是一项真实世界、多中心、开放标签研究（NCTO3358108），纳入了 170 例经 NA 治疗 1 年以上的慢性乙型肝炎患者，所有患者均接受 NAs 联合 PEG-IFN-α 治疗 30~96 周，治疗结束后有 56 例 HBsAg 阴性患者以及 114 例 HBsAg 阳性患者。数据显示，停药后 96 周持续功能治愈率达 42.9%。
停药后持续功能治愈率（图源：APASL 2025大会）
cccDNA 清除难题：HBV 通过肝细胞膜上的钠离子 - 牛磺胆酸 - 协同转运蛋白（NTCP）作为受体进入肝细胞，在细胞核内以负链 DNA 为模板形成共价闭合环状 DNA（cccDNA）。HBV 以它为模板，可不断产生新的病毒。现有药物（如 NA、干扰素）无法直接清除，需依赖免疫系统或基因编辑技术。国外一家公司的基因技术已进入新药临床试验（IND）申请阶段。
整合 HBV DNA 的持续表达：乙肝病毒感染人体肝细胞后，其遗传物质 HBV DNA 可以进入到肝细胞的细胞核内，并整合到宿主细胞的基因组中。整合 HBV DNA 也可产生 HBsAg，并造成免疫逃逸、耐药性问题。反义寡核苷酸（ASO）和小核酸药物（siRNA）等药物也在持续研发中。
免疫耐受：其中主要关键因素是，慢性感染导致 HBV 特异性 T 细胞耗竭，抗原呈递功能受损，难以激活有效免疫应答。即使 HBsAg 转阴，免疫系统仍难以自主控制病毒，导致疾病复发。
精准筛选：仅部分“优势人群”（如 HBsAg 低水平、HBeAg 阴性）对现有方案敏感，需精准筛选。
依从性：长疗程（48 - 96 周）、干扰素的流感样症状/骨髓抑制等副作用，以及复杂的治疗方案降低患者的依从性。
参考文献： [1]慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识,中华医学会感染病学/肝病学分会,2019-08-15. [2]Hu P, Shang J, et al. HBsAg Loss with Peg-interferon Alfa-2a in Hepatitis B Patients with Partial Response to Nucleos(t)ide Analog: New Switch Study. J Clin Transl Hepatol. 2018 Mar 28;6(1):25-34. [3]Hou J, Zhang W, et al. Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B. N Engl J Med. 2024 Dec 5;391(22):2098-2109. [4]Wu Y, Liu Y, Lu J, et al.Durability of Interferon-induced Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;18(2):514-516.e2. [5]孟忠吉, 杨益大. 乙型肝炎的"治愈"之路. 世界华人消化杂志 2016; 24(33): 4438-4449 . 声明：本文出自医会宝编辑部，旨在为医疗专业人士传递更多医学信息。本文并不能取代医生的专业诊疗意见，如有罹患，需前往专业医院检查诊断。