注意了 - 新冠病毒“回升”,这类病人感染风险高,且可能长期处在感染状态……

2024/04/01 907


根据中国疾控中心近日消息,全国哨点医院的新冠病毒阳性率从2月初的3.3%,升至3月初的14.3%。JN.1及其亚分支占比持续增加。

目前,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法作为一种备受关注的免疫治疗方法,已在血液系统恶性肿瘤中取得优异疗效,并成为其重要治疗手段。但新型冠状病毒的暴发流行为 CAR-T 的临床应用带来一定挑战。

在新型冠状病毒感染背景下,复发难治血液系统恶性肿瘤患者接受前线治疗后通常免疫功能低下,在接受 CAR-T 回输后,可能出现长期和严重的 B 细胞再生障碍和低免疫球蛋白血症,患者感染风险高,且可能长期处在感染状态。

新型冠状病毒感染对CAR-T治疗的影响



CAR-T 是经过基因修饰的自体 T 细胞,用于治疗血液系统恶性肿瘤的效果良好,且安全性可控,为复发难治患者提供了新的治疗选择。

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目前全球范围内已有8款CAR-T产品获批上市,美国食品药品管理局(FDA)批准上市6款,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市2款。其中,新型冠状病毒感染大流行期间获批 6 款(FDA 批准4款, NMPA 批准2款)。


  • CAR-T治疗全流程中新冠病毒感染防控原则


CAR-T 治疗的目标患者极易感染新型冠状病毒,在治疗过程中,特别强调以下几点。

(1)个人防控:严格筛选 CAR-T 治疗患者,排除确诊新型冠状病毒感染者;建议血液病患者全程加强非药物防护措施,避免不必要的密切接触;

(2)抗病毒治疗:对于已经进入CAR-T治疗流程且感染新型冠状病毒的患者,给予适当抗病毒治疗;

(3)并发症监测:细胞治疗全过程中,新型冠状病毒感染可能导致某些并发症发生或加重,尤其心脏相关并发症,建议监测心电图、心肌酶等;

(4)疫苗:CAR-T 治疗患者接种新型冠状病毒疫苗的安全性和有效性数据有限,建议回输3个月后再考虑接种疫苗。


CAR-T回输后新型冠状病毒感染



CAR-T 回输后的患者更容易感染新型冠状病毒。如果患者在 CAR-T 回输后感染了新型冠状病毒需要注意及时就医,监测 CAR-T 治疗相关的不良反应,如CRS,并进行相应的处理。

  • CAR-T回输后感染新型冠状病毒后的不良反应

CRS是CAR-T治疗的常见不良反应,根据发生时间分为急性 CRS、迟发型急性 CRS、慢性 CRS。

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目前应用最为广泛的CRS分级体系为美国移植和细胞治疗学会(ASTCT)分级系统。CSCO CAR-T细胞治疗恶性血液病及免疫靶向治疗相关感染管理指南(2023版)与NCCN免疫治疗相关毒性管理指南(2023.V1)均应用了该分级标准。

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新型冠状病毒感染后发生重度 CRS 的患者常伴有多种并发症,包括低清蛋白血症、肝功能不全、肾功能不全、心功能不全、呼吸衰竭、细菌感染、真菌感染、其他病毒感染和胃肠道出血。因此,临床上需重点关注伴有多种并发症患者的情况。

  • CAR-T回输后CRS与新型冠状病毒感染的鉴别

CRS 与新型冠状病毒感染均可诱发体内强烈炎症反应,具有相似的临床表现,尚无特异性标志物可区分炎症反应的来源,且CRS合并新型冠状病毒感染时有发生。因此,对两者发生和发展的预判及干预时机的把握至关重要。若 CRS 与新型冠状病毒感染无法明确鉴别,原则上应实施预防性抗感染治疗联合 CRS分级治疗。

国内有学者对新型冠状病毒感染和 CAR-T 治疗所致CRS的临床特征及风险因素进行了比较,观察到的差异点如下。

(1)引起重度CRS的病因:CAR-T相关CRS的病理生理学涉及CAR-T的抗肿瘤活性,而新型冠状病毒感染相关 CRS 则是由于新型冠状病毒与肺泡上皮细胞结合并损害肺泡上皮细胞,诱导固有和适应性免疫系统激活,免疫细胞大量分泌细胞因子。 

(2)临床症状:新型冠状病毒感染后中位发热持续时间为 8 d,CAR⁃T 治疗后出现 CRS 的中位发热持续时间为 10 d。新型冠状病毒感染后呼吸系统症状较为明显,更可能发生咳嗽(95% 比 53.7%,P<0.001)、咳痰(70%比36.6%,P=0.003)、呼吸困难(95%比48.8%,P<0.001)和低氧血症(95% 比 48.8%,P<0.001)。

(3)实验室参数:新型冠状病毒感染后的细胞因子肿瘤坏死因子 α(TNF -α)峰值显著高于 CAR-T 患者(31.1 pg/ml 比 3.3 pg/ml,P<0.001)。CAR⁃T 患者的血清细胞因子水平升高更急剧。

(4)影像学特征:新型冠状病毒感染患者在不同疾病阶段,其肺部影像学特征有所不同。
  • 早期疾病往往在肺下叶、外侧和胸膜下区域表现出多个片状毛玻璃样阴影,孤立的局部病变较少见,可在短时间内进展为双侧浸润。
  • 中晚期疾病倾向于表现出影响下肺区的实变、毛玻璃影、网状改变和局灶性间质纤维化共存,但胸腔积液并不常见。接受 CAR-T 治疗的患者出现重度CRS后肺部典型的影像学特征为肺部弥漫性浸润。
其影像学改变主要涉及密度不均匀的片状高密度影,偶尔伴有胸腔积液,以及相应的临床症状(如高热、低氧血症和低血压等)。

(5)重度 CRS 的相关性:对于新型冠状病毒感染患者,重度 CRS 与高病毒载量相关。对于接受CAR-T 治疗的患者,重度CRS与高LDH浓度相关。


随访过程中新型冠状病毒感染注意事项



1、个人防护


新型冠状病毒感染流行期间,患者及其共同生活 的家属和照护者需严格执行规范戴口罩、勤洗手、勤通风、保持社交距离等防护措施。尽可能选择远程随访,临床医生应主动告知患者在出院后按要求进行随访。出院患者在出现症状或症状恶化时,应及时联系主治医生,尽快接受相应治疗。


患者经 CAR-T 治疗后可能会出现长期的 B 细胞或浆细胞再生障碍,并伴随低免疫球蛋白血症。如适用,应在当地医院每两周进行一次静脉注射免疫球蛋白(IVIG)替代治疗。

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2、预防后遗症

新型冠状病毒首先侵袭呼吸系统,但后遗症可累及全身各个系统,包括心血管系统、消化系统、神经系统等,特别是急性心血管损伤,如急性心肌梗死、心肌炎、心律失常、卒中、动脉和静脉血栓栓塞等,需注意监测患者相关症状和体征。


3、接种疫苗


接种新型冠状病毒疫苗可降低新型冠状病毒感染风险并减少发病症状,是降低重症和死亡发生率的有效手段,建议符合接种条件者进行接种。


符合加强 免疫条件的接种对象,建议进行加强免疫接种。对于已接受CAR-T回输的患者,建议在回输3个月后再考虑进行新型冠状病毒疫苗接种。


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参考文献:

[1]中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专家委员会,中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会,新型冠状病毒感染背景下的CAR-T治疗管理中国专家共识(2024年版).白血病·淋巴瘤,2024,33(02) : 65-73. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20230915-00037.

[2]中国康复医学会血液病康复专业委员会, 中华医学会血液学分会 . 成人血液病患者新型冠状病毒疫苗接种中国专家共识 (2023 年版) [J]. 中华血液学杂志, 2023, 44(1): 19 ‐ 25. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253‐2727.2023.01.004.

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