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肠道微生物对免疫治疗的影响

肠道微生物与人体免疫系统的联系

人体微生态系统包括口腔微生态系统、皮肤微生态系统、泌尿微生态系统和胃肠道微生态系统。胃肠道微生态系统的核心构成是肠道菌群。肠道不仅是人体重要的消化器官,而且是人体免疫应答的最前沿阵地。人体免疫系统的70%~80%集中于胃肠道。因此,肠道既是机体最大的储菌库,又是机体防御疾病的最大堡垒。

肠道微生物群通过调节局部和全身免疫反应来塑造宿主的免疫系统。肠黏膜包括肠上皮细胞(intestinal epithelialcells,IEC)和固有层。IEC含有杯状细胞和帕内特细胞(Paneth cell,又称潘氏细胞)。杯状细胞产生黏液层,通过空间位阻阻碍微生物与IEC的结合,并作为微生物黏附的可释放诱饵。相反,微生物是产生黏液的先决条件(如无菌小鼠中没有黏液层)。此外,Paneth细胞通过释放抗菌肽来阻止微生物入侵,这些抗菌肽可维持内黏液层的无菌性。IEC深处的固有层含有多种免疫细胞,包括抗原呈递细胞如树突细胞(dendritic cells,DC)、T细胞和B细胞。

微生物通过与表达模式识别受体(pattern recognition receptors,PRR)的免疫细胞如Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)的相互作用来触发局部免疫反应。微生物及其衍生产

物(如细菌成分、副产物、代谢物)通过与PRR的相互作用激活局部DC,导致激活的DC从胃肠道移动到肠系膜淋巴结(mesenteric lymph nodes,mLNs),呈递微生物来源的抗原,随后诱导初始T细胞分化为效应T细胞,特别是调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)和T辅助17细胞(T helper 17 cells,Th17细胞)。这些效应T细胞一部分迁移回胃肠道并影响局部免疫反应,另一部分进入体循环并影响全身免疫。Treg通过释放抗炎细胞因子(如IL-10、TGF-β)或参与DC,介导免疫系统从促炎状态向抗炎状态的转化。相反,Th17细胞通过分泌免疫刺激细胞因子(如IL-17)或通过激活和募集中性粒细胞来介导免疫系统向促炎状态的转化。

肠道微生物影响肿瘤免疫治疗疗效

癌细胞在宿主中存活的能力是通过产生免疫抑制微环境实现的,增强宿主免疫是免疫的重要策略。肿瘤免疫疗法包括ICB、治疗性单克隆抗体(monoclonal antibody,MAb)、肿瘤疫苗、过继T细胞转移(adoptive cell transfer,ACT)、小分子抑制剂和免疫系统调节剂。免疫治疗疗效具有异质性。微生物群通过调节宿主的局部和全身免疫反应影响免疫治疗的疗效。因此,利用微生物及其代谢产物有助于确定癌症免疫疗法的生物标志物和治疗靶点。

(一)肠道微生物与过继细胞转移免疫疗法

全身照射(total body irradiation,TBI)后ACT疗法的抗癌效果由肠道微生物群决定。研究发现,TBI促进肠道微生物转移到次级淋巴器官,增加微生物来源的TLR4-脂多糖(LPS)的循环水平,并刺激DC表达促炎细胞因子。细菌消除后TBI治疗效果即丧失,即细菌消除后抑微生物易位,减少活化DC的数量,并降低抗肿瘤免疫力,从而取消ACT治疗的疗效。肠道微生物群通过LPS与TLR4的结合影响ACT的抗癌活性。TLR4缺陷的荷瘤小鼠对ACT治疗无反应,而LPS的去除降低了TBI缩小肿瘤的有益作用。

(二)肠道微生物与免疫检查点抑制剂疗法

人体和小鼠模型中,肠道微生物群对ICI治疗的疗效有显著影响。一般来说,对ICI治疗有反应的患者中富含的肠道微生物被认为是“有利的”,而那些对ICI治疗无反应患者中富含的肠道微生物被认为是“不利的”。FMT或口服有益微生物通常会增强小鼠模型中ICI的功效。

抗生素对ICI抗肿瘤活性的影响因肿瘤类型和治疗策略而异。例如,在接受抗生素治疗的黑色素瘤、结肠癌或肉瘤小鼠中,细胞毒性T细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)阻断的功效显著减弱。细菌消融降低了程序性细胞死亡1(programmed cell death 1,PD-1)/程序性细胞死亡1配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)阻断对非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)、肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)和尿路上皮癌患者的临床获益。与这些发现一致,NSCLC或RCC患者在ICI治疗开始后1个月内使用抗生素的生存期比未接受抗生素的患者短。相反,细菌消融有益于胰腺癌患者,其中丰富的瘤内微生物会产生免疫抑制性肿瘤微环境。PD-1阻断剂和抗生素协同作用,赋予了胰腺癌患者的抗肿瘤能力。

肠道微生物群通过微生物群与宿主之间的复杂相互作用来调节局部和全身抗肿瘤免疫效应,从而影响ICI的疗效。一方面,有利微生物可通过在肿瘤引流淋巴结中诱导Th1依赖性免疫反应并将DC转变为促炎状态来提高CTLA-4阻断的功效。另一方面,有利微生物通过激活DC和肿瘤特异性CD8T细胞提高PD-1/PD-L1阻断的疗效。对CTLA-4阻断有反应的、具有有利微生物患者的循环Treg比无反应者少。

此外,对PD-1抑制剂有反应的、具有有利微生物的患者具有丰富的循环Th17细胞,而具有不利微生物的无反应者的特征是大量活化的Treg和骨髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressor cells,MDSC).有利的微生物会激活抗原加工和呈递,并增强循环肿瘤床中存在的Th17细胞的功能。相反,无应答者的抗肿瘤免疫因Th17细胞功能受损、Treg和MSDC激活、促炎性骨髓细胞有限浸润到肿瘤床以及抗原加工和呈递减少而被消除。

免疫治疗可产生许多免疫相关不良反应(immune-relatedadverse event,IRAE),特别是由于肠黏膜损伤、肠屏障破坏和肠道通透性增加导致细菌移位进而发生的免疫相关性结肠炎,这通常会导致治疗中断。某些微生物会增加ICI诱导的毒,而其他微生物会降低免疫介导的不良事件的风险。然而,对ICI诱导的毒性具有保护性或不利影响的特定微生物的身份目前尚不清楚。研究发现,在黑色素瘤患者中,大量的拟杆菌属与CTLA-4诱导的结肠炎风险较低有关。拟杆菌属物种的保护作用可以通过它们的免疫抑制作用来解释,因为这些微生物通过促进Treg分化来增强抗炎免疫。另一项研究发现FMT通过促进肠道微生物群的重建和增加结肠黏膜中抗炎Treg的数量来治愈难治性ICI诱导的结肠炎。

目前的免疫疗法,尤其是ICI治疗,主要探讨免疫疗法通过激活T细胞介导的抗肿瘤免疫来发挥抗肿瘤作用。相比之下,迄今为止,B细胞尚未得到广泛研究。2020年,三个独立的研究小组已经证明B细胞和三级淋巴结构(tertiarylymphoid structure,TLS)是ICI疗效的关键决定因素。在癌症患者中,B细胞浸润和肿瘤组织中TLS的存在与对ICI的反应增加呈正相关。此外,对ICI有反应的患者与无反应者相比,B细胞和TLS特征通常更丰富。鉴于B细胞和TLS对ICI反应的显著影响,增强B细胞反应和激活TLS的疗法有望作为T细胞介导的免疫疗法的补充。如上所述,微生物群对宿主的免疫力有巨大影响。因此,操纵影响B细胞和TLS的微生物和/或其成分是增强免疫治疗功效的重要潜在策略。