BIO-PHARM2021 - 艾美斐生物 Immunophage —— 范国煌博士专访

2021/06/21 748

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由万怡医学发起举办的2021第四届中国生物医药创新合作大会将于6月25-26日在苏州金鸡湖凯宾斯基酒店盛大召开,艾美斐创始人、董事长、首席执行官范国煌博士将作为演讲嘉宾参与此次盛会。在大会开幕前,大会组委特别邀请到范国煌博士进行了个人专访。


嘉宾介绍
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范国煌博士

艾美斐生物

创始人,董事长,首席执行官


演讲题目:Targeting tumor microenvironment for anti-cancer drug discovery

演讲时间:6月26日 11:10-11:40

演讲论坛:第三届小分子创新药及CMC大会


范国煌博士,艾美斐生物医药科技有限公司董事长、CEO,国家自然科学奖获得者,中国科学院“百人计划”学者,德国洪堡学者,同济大学兼职教授,博士生导师。范博士拥有近25年恶性肿瘤和神经退行性病变等重大疾病的药理学研究经验曾在国际巨头葛兰素史克研发中心管理新药研发团队,开展针对重大疾病的药物研发,完成多种新药的临床前研究,并使之进入临床试验。范博士曾在国际重要期刊上发表50余篇研究论文,获得10余项发明专利。荣获国家自然科学奖(二等奖)、中华医学科技奖(一等奖)、上海市科技进步奖(一等奖)、美国NIH特别神经科学奖等荣誉。



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1. 在2016年创立艾美斐之前,您已有了在国内外高校、实验室的研究经历,也有在大厂进行靶点开发的丰富经验,是怎样的契机使您决定不光是作为一名科研工作者,更要转型成为一位企业家的呢?

范国煌博士:首先我是一名医学研究者,从大学到博士都是接受的医学教育,在欧美完成博士后学习后,一直在美国的著名的医学院担任教授,从事重大疾病的医学研究。作为一名医学研究者,我始终牢记《大医精诚》的古训:第一是精,必须“博极医源,精勤不倦”。第二是诚,对患者要有“见彼苦恼,若己有之”的仁爱之心。长期以来,我刻苦地钻研医学知识,努力探索疾病本质,力求将毕生所学造福于患者。正是在这一人生目标的驱动下,我在中美高校和科研机构完成一段时间的重大疾病的基础研究后,加入葛兰素史克(GSK)中国研发中心,系统学习和实践针对重大疾病的新药开发,希望能掌握新药开发的知识和技能,并研发出好药,解患者之疾苦。


2010年回国加入GSK中国研发中心后,我最大的感受是创新药几乎全部被欧美大型跨国公司所垄断,而来自于我国本土的创新药十分罕见,与发达国家的差距非常之大。作为一名受国家培养多年的科学工作者,我觉得有责任为我国的生物医药发展贡献一份力量。这是我创立艾美斐医药,致力于全球性创新药开发的重要动机。


同时,我也遇到了一个前所未有的好时代,国家大力提倡科技创新,并在政策人才资金等方面给予科技工作者全方位的支持,促进了生物医药的蓬勃发展在这样一个伟大的时代,我更有信心投身于生物医药创新的大潮中,做全球领先的创新药,造福患者,并实现自我的人生价值。



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2. 艾美斐在研项目具有明显的竞争优势和鲜明特色,所有抗肿瘤项目均具有双重或多重抗肿瘤特性,能否结合在研产品——IPG1094及IPG7236,为我们分享下艾美斐的开发策略?

范国煌博士:在新药开发方面,我们秉承溯本求源的精神,努力探索疾病的本质,并在此基础上发现新靶点,力争开发更安全有效的新药。在抗肿瘤药物开发领域,我们基于长期的实践,认识到针对肿瘤微环境有可能开发更为安全有效的抗肿瘤药,从而实现将癌症变成慢性病的宗旨作为公司的创始人,自从上世纪九十年代后期加入美国范德堡大学医学院肿瘤生物学系以来,我已在肿瘤免疫领域耕耘二十余年,长期研究肿瘤免疫逃逸的机理,对肿瘤免疫抑制性微环境有深刻的认识。我们的研究发现,肿瘤细胞通过释放细胞因子和外泌体等途径,抑制骨髓造血干细胞向成熟的免疫细胞分化,生成大量的不成熟的髓系细胞,即髓源抑制性细胞(MDSC),后者通过表达精氨酸酶等多途径抑制抗肿瘤的细胞毒T淋巴细胞(CD8+T)。MDSC细胞也能诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAM)肿瘤相关中性粒细胞(TAN)调节性T细胞(Treg)等多种免疫抑制性细胞,从而促进肿瘤微环境的形成。因此,阻断MDSC生成能逆转肿瘤免疫抑制性微环境,恢复CD8+T细胞的抗肿瘤功能,达到治疗肿瘤的目的我们的研究意外地发现,肿瘤细胞分泌的含有巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的外泌体是其诱导MDSC生成的关键因素,而抑制外泌体中的MIF能阻断MDSC生成。这一发现后来得到同行的广泛证实。我们进一步研究为什么绝大多数肿瘤细胞都特异性高表达MIF时发现肿瘤“绑架”MIF的原因是利用MIF阻断抑癌基因p53的功能,从而促进其自身的分裂并逃逸凋亡。因此,我们积极开发MIF抑制剂,通过四年多的化合物筛选和优化工作,获得候选分子IPG1094。实验表明,IPG1094不仅能直接抑制肿瘤细胞生长,还能抑制肿瘤外泌体诱导的MDSC生成,增强抗肿瘤免疫反应,具有双重抗肿瘤功能,在多种肿瘤的临床前研究中展现良好的抗肿瘤药效。更值得一提的是,IPG094具有极高的安全性,安全窗口大于40倍,是罕见的无显著毒副作用的抗癌药。


除MDSC以外,Treg在肿瘤微环境中也发挥重要免疫抑制作用Treg通过消耗大量IL-2、分泌免疫抑制性细胞因子、诱导腺苷生成等多途径抑制抗肿瘤免疫有反应。但是,过去针对Treg的抗肿瘤药物开发遇到障碍,主要问题在于非选择性地抑制Treg导致严重的自身免疫性毒副作用的产生。我们的研究发现,人体内Treg至少分为3种亚型:Treg I-III,而浸润到肿瘤组织内的Treg属于Treg II,因此,选择性地抑制Treg II而避免抑制Treg I 和Treg III 有可能逆转肿瘤免疫抑制性微环境而抗肿瘤。进一步研究发现,Treg II向肿瘤迁移受趋化因子受体CCR8调控,肿瘤细胞分泌CCR8的配体CCL1,后者招募表达CCR8的Treg II向肿瘤浸润。此外,我们还发现CCR8参与Treg在肿瘤组织内扩增及其对CD8+T细胞的抑制作用。因此,我们认为,CCR8拮抗剂将具有阻断Treg II 迁移扩增以及Treg的免疫抑制性。我们用了3年多的时间筛选CCR8小分子拮抗剂,并成功获得高亲和力候选分子IPG7236。实验表明,IPG7236具有广谱抗肿瘤作用,且安全性极高。


由此可见,在抗肿瘤新药开发的过程中,我们摒弃了化疗药或靶向药开发过程中所沿用的“杀肿瘤”概念,也突破了免疫检查点抑制剂(如PD-1抗体药)开发过程中对肿瘤免疫认知的局限性,通过纠正肿瘤免疫微环境,达到开发更安全更有效更广谱不易产生耐药的新一代药物的宗旨。



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3. 根据美国癌症研究所给出的定义,肿瘤微环境是指“围绕并营养肿瘤细胞的各种正常细胞、各种分子和新生血管等”,因此想要消灭肿瘤,研究肿瘤微环境必不可少,艾美斐是如何突破“肿瘤微环境”这一关键问题的呢?

范国煌博士:我们知道在免疫系统健全的情况下,癌细胞无处遁形。因此,长期以来,我对癌细胞如何逃脱免疫系统的监控和杀伤感兴趣,并为此付出了二十多年的努力。这些年来,我们发现癌细胞通过多种途径抑制免疫细胞分化发育并“策反”成熟的免疫细胞,使其转变成免疫抑制性的、促血管生成的细胞。例如肿瘤细胞能将抗肿瘤的M1型巨噬细胞变成促进肿瘤生长的M2型巨噬细胞,将抗肿瘤的N1型中性粒细胞变成免疫抑制性的N2型,同时诱导大量的MDSC细胞、Treg细胞、肿瘤相关成纤维细胞(CAF)等。这些细胞共同构建了肿瘤微环境,使得肿瘤逃脱免疫杀伤并获得大量的营养因子,促进其生长和转移。


长期以来,我们致力于肿瘤微环境形成的机理研究。除了以上介绍的癌细胞分泌外泌体和趋化因子,诱导MDSC生成并招募Treg外,还通过自身的代谢产物来改变免疫细胞的表型和功能。例如,癌细胞更多地利用糖酵解获得能量,而糖酵解过程中产生的乳酸通过作用于巨噬细胞上的氢离子敏感受体导致巨噬细胞发生表型变化,变成免疫抑制性的M2型。乳酸也能作用于肿瘤基质细胞上的氢离子受体使之变成肿瘤相关成纤维细胞。再如,癌细胞通过高表达相应的酶,使溶血磷脂胆碱水解成为溶血磷脂酸,后者作用域CD8+T细胞上的受体,导致T细胞抑制。这些年来,对肿瘤微环境形成机理的基础研究,有力地帮助我们认证并确定一系列具有高度原创性的新靶点。因此,我们在针对肿瘤免疫微环境的新药开发方面进行了全方位的布局,形成了多条创性药研发的管线。



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4. 虽然新药研发在中国如火如荼地开展,但始终未出现真正的“First-in-class”,您认为中国企业想要做成“First-in-class”药物,它的机会在哪里?现在又面临着哪些挑战?

范国煌博士:近几年来,我国创新药(First-in-class)开发迎来美好的局面,这一方面得益于良好的政策引导下的创新环境,包括我国加入ICH、国家医保局的集中采购制度的建立和完善、上海科创版的设立等。另一方面,也得益于大量的生物医药人才的涌现和风险投资机构的积极参与。过去在小分子药物开发方面,由于我国药企底子薄、起步晚,而长期落后于发达国家。但随着大分子药、细胞类药的兴起,我国药企与发达国家进入同一起跑线,在上述政策、环境、人才、资本的推动下,迎来发展的大好时机,极有可能在First-in-class 药物开发领域赶超发达国家,成为全球的引领者。


但我们也清楚地认识到,我国药企在创新药开发领域仍面临严峻挑战:


1)基础研究薄弱严重制约创新药的研发。创新药的开发一定是在对疾病的病因病理深刻认识的基础上才能发掘出新的药物靶点。我国药企在基础研究的投入量少以及从事基础研究高端人才的匮乏,导致难以发掘具有重大创新意义的新靶点。这就是不少药企做Fast follow的原因,尽管他们也认为这是创新,但很显然,这不是真正意义上的创新。


2)我国风险投资机构对创新药项目的判断力和风险意识有待提高。全球性的创新药项目往往前无古人,在早期研发阶段融资时主要通过向投资人介绍项目的科学依据、先进性、可行性等获得投资。目前,不少投资人由于不具备对创新药项目的判断力而望而却步。因此,创新药研发项目融资难是普遍现象。



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5. 最后我们从药物回归到开发药物的人,一个产品的成功开发离不开团队在其中的作用,艾美斐是由您一手创立起来的,您对于团队的建设、人才的选拔是否有一些独到的经验可以分享呢?

范国煌博士:创新药的全球化竞争关键是人才的竞争。要想在创新药领域取得优势地位,必须有一个强有力的研发团队。作为一个起步时间不长且经济实力有限的研发公司,我们不可能像某些大型知名药企一样,靠品牌和财力吸引经验丰富的人才,而更多的是靠我们的细心培养和良好的激励机制,让一些有志于科技创新但经验不足的青年学者成长为优秀的科学家。在人才选拔方面,我们注重能力,但更注重其态度。我们一直强调,态度而非资历决定一个人事业的发展高度(attitude,but not aptitude,determines altitude)。经验不足不要紧,只要态度好,我们好好培养,一定能成为公司的中坚力量。我们建立了系统的人才培养方案,采用培训、带教、考核等途径,促进人才的快速成长。


我们清楚地认识到有抱负的青年科学家往往希望在学术上有所成就。为此,我们鼓励青年科学家开展与药物研发相关的基础研究,鼓励发表高水平论文,鼓励申请发明专利,并出台一系列奖励措施。这些措施的落实,有效地调动了研发人员的科研积极性,极大地提高了研发效率,增强了团队的凝聚力和竞争力。


我们建立项目负责人制度,使每一个药物研发项目都有明确的项目负责人和相应的团队,激发科学家的责任感团队精神和使命感。项目负责人在公司享有很高的地位,具有较大的人事权力,承担主要责任,是主要的成果拥有者。这一制度的建立有效地促进了一批青年科学家快速成长。


公司介绍


艾美斐生物医药科技有限公司于2016年成立,是一家基于全球领先靶点的创新药研发公司。公司致力于恶性肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病和神经退行性疾病等重大疾病的小分子或大分子的新药开发及商业化。公司于2018年和2021年分别成立上海研发中心和澳大利亚全资子公司,并计划在2021年下半年成立美国全资子公司,从而实现全球化布局。公司核心管理团队由GSK高管组成,汇聚了一批来自GSK、辉瑞等知名药企的中层技术骨干,形成具有强大竞争力的新药研发团队。技术核心团队从全球领先靶点出发,并基于疾病细胞表型进行药物研发,目前已建立10多条全球创新的研发管线,其中2个产品即将完成IND申报迈入临床试验阶段。


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会议简介

万怡医学主办的中国生物医药创新合作大会已成功举办三届。第四届中国生物医药创新合作大会(BIO-PHARM2021)形式再次升级,论坛采用1全体大会+6同期大会+若干专题讨论会+1对1配对合作约见的形式,为产业嘉宾提供更为有效的交流平台。6月25-26日,苏州BIO-PHARM2021,欢迎您的莅临!



大会信息


大会日期:2021年6月25-26日


大会地点:苏州金鸡湖凯宾斯基酒店


会议规模:1200+人



主办单位:万怡医学


协办单位:美中医药开发协会SAPA


指导单位:西浦慧湖药学院


支持单位:江苏省创投协会、 江苏省药物研究与开发协会、百华协会、武汉东湖国家自主创新示范区生物医药行业协会、新药创始人俱乐部、药渡中国、美柏医健、广东医谷、MSQ Venture、医路演



会议官网:www.bio-pharmchina.com


报名参会

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标准票A:2000元/位(含午餐、会刊资料等)

标准票B:3000元/位(含社交晚宴、午餐、会刊资料等)


参展/赞助申请

肖先生

电话:13917465409

邮箱:danielxiao@healife.com

朱女士

电话:18817502898

邮箱:winniezhu@healife.com

张先生

电话:18017269345

邮箱:philzhang@healife.com

参会/媒体合作申请

张女士

电话:18621654360

邮箱:shelleyzhang@healife.com




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