会议现场

与会者合影

Developing TCR-based CAR-T cell approach for cancer immunotherapy 

林欣教授首先分享了基于TCR技术背景建立的优化CAR-T癌症免疫治疗方案Synthetic T Cell Receptor（合成体细胞受体，STAR），该技术具有CART抗原特异性识别兼具TCR特异性以及极强信号激活能力。并以anti-EGFR STAR T细胞为例，其显示出强于CD28 CART&41BB CART的综合能力。该技术不仅可以更高效的杀伤实体瘤，还因为超强的敏感度降低了对抗原丢失造成的肿瘤复发率。不仅如此，林教授的团队还积极探索了拥有更强共刺激能力的2代STAR，可以识别双抗原的Dual-STAR技术，并展示了非常积极的临床一期数据，显示出STAR技术良好发展前景。

IMAB's Evolving Discovery Strategies amidst New Trends and Technologies 

郭炳诗博士分享了题为“天境生物在新技术和新趋势中逐步优化的开发策略”的演讲，介绍了天境生物Uliledimab CD73单抗开发过程。其特异性的表位结合能力解决了Oleclumab所遇到给药剂量的钩状效应，降低了给药剂量，拓宽了给药窗口。而后郭博士又以CLDN18.2&41BB双抗的开发设计为例，显示了41BB抗原的特异性表位选择，突破了Urelumab以及Utomilumab单抗药效与安全性不可兼得的开发困境。TJ-CD45，pro-drug等药物的开发思路，都展示出天境研发Best in class（BIC）药物独特的能力。

从单抗到双抗：创新药物的开发及评价

杨毅博士向大家展示了百奥赛图从单抗到双抗，独特的创新药物开发和评价体系。百奥赛图建立了小鼠体内药效为基础的药物筛选评价体系，并自主开发了YH003、YH004等抗体药物，目前已取得良好的临床进展，同时验证了此有效的新型规模化药物开发模式。同时以自主研发的全人抗体小鼠RenMab、二代共轻链小鼠RenLite，三代纳米抗体小鼠RenNano为技术背景，开展了规模化抗体药物开发工程-“千鼠万抗”计划，逐步实现1000+靶点新药开发。未来随着AI等新技术融入，将会开启全新抗体药物开发时代。

基于VHH技术差异化开发双/多抗体药物

黄岩山博士介绍了独特的单域抗体（Variable region of heavy-chain antibody or HVV）技术开发平台，VHH保留了传统抗体类似的高特异性、高亲和力等特点外，还具有分子量小热稳定性高免疫原性的组织穿透力强等优点。而且通过多个不同序列的VHH的融合，很容易开发出针对不同靶点的双/多特异性抗体。其中着重介绍了道尔生物开发的CLDN18.2靶点单域抗体DR30303良好的特异性，更高的亲和力和优异的药效结果，展示了CLDN18.2/CD3双特异性抗体和PD-L1/VEGF/TGFB多抗的研发成果，显示出其优异的临床前各项数据和药学指标。单域抗体也将成为未来非常有潜力的抗体开发方向。

抗体药在研发过程中的功能鉴定

王士友博士介绍了多种抗体药物在研发过程中功能鉴定的解决方案。ThemoFisher提供了一套single cell analysis的解决方案，其优点在于能够在单细胞水平通过观察细胞活性来评估杀伤，结果真实能够通过高通量（流式）来进行分析，而且可重复性高，操作简单。另外其提供的CellTrace可以自由进入细胞膜，与氨基形成共价结合，信号稳定，兼容了抗体标记和细胞固定的功能。王博士在报告中也对ADCC、CDC、ADCP、ADC药物等抗体功能的分析做了实例展示，为抗体药物研发提供简单高效的分析方法。

Tumor microenvironment and cancer immunotherapy

黄玉辉教授更关注于肿瘤微环境中肿瘤免疫逃逸和肿瘤免疫编辑的理论，他提出肿瘤免疫治疗成功的三要素，一是要有优秀的靶标（tumor antigen），二是需要有对肿瘤发挥作用的团队（immune effectors），三是要有支持肿瘤免疫的微环境。而肿瘤血管在肿瘤微环境中起着非常重要的作用。数据显示在敏感肿瘤中，CTLA4或PD1抗体能够诱导血管功能增加与其疗效具有很强的相关性，体内去除CD8 T细胞或阻断IFNr信号可逆转免疫检查点抑制剂诱导的肿瘤血管正常化。多方面的数据证明免疫检查点抑制剂通过激活CD8+ T细胞分泌IFNr来诱导肿瘤血管正常化，提示我们血肿瘤血管功能可能作为一种新的非侵入式的指标，用于预测免疫检查点抑制剂的疗效。

儿童肿瘤精准医疗机遇

李治中博士介绍了儿童肿瘤精准医疗目前面临的挑战与机遇，受到广泛关注。据统计，中国每年有三万到四万新发的儿童肿瘤患者，但全社会对儿童肿瘤缺乏认知。深圳市拾玉儿童公益基金会用科学做公益，李博士还建立了首个系统性儿童抗癌百科网站及自媒体矩阵“菠萝因子”，致力推动中国儿童肿瘤诊疗水平走向国际一流。儿童肿瘤不是小一号的成人肿瘤，儿童肿瘤发病的生物学机制与成人肿瘤不同，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden）低，常见基因突变与成人肿瘤完全不同，儿童肿瘤的治愈率与生存率显著高于成人。所以，治疗儿童肿瘤不能照搬成人肿瘤的经验。目前儿童肿瘤已进入精准医疗时代，过去近30年 ，全球药企开发了200多种抗癌新药，其中有3种是治疗儿童肿瘤的。儿童肿瘤治疗领域存在巨大的机遇。

SHR0302, a potent and selective JAK1 inhibitor to treat multiple autoimmune diseases

周玲博士介绍了瑞石生物开发的JAK1抑制剂-SHR0302的研究进展。SHE0302是二代JAK1抑制剂，相较于Tofacitinib、Baricitinib、和Filgotinib，SHR0302可以更强更特异的抑制JAK1，是一个具有best-in-clse潜力的分子，在特异性皮炎、银屑病、大肠炎、和关节炎小鼠模型中展现出很强的药效。瑞石生物对于SHR0392开发了口服和表皮给药的方式。在治疗特异性皮炎的临床2期实验中，治疗12周后，SHR0302达到了主要终点和所有次要终点。综上，SHR0302为治疗自免和皮肤类疾病提供了新的疗法和希望。

基于单B技术的新冠中和抗体的快速发现

毕金鹏博士介绍了单B细胞技术在新冠中和抗体发现中的应用。诺唯赞公司的单B细胞平台可以在4-7天时间内完成抗原特异性记忆B细胞的分选、抗体V区序列提取、抗体表达及初步功能。新冠爆发后，诺唯赞用自己的单B细胞平台从20例新冠康复患者PBMC中分离出6240个新冠S蛋白特异性的记忆B细胞，从中获得了114株中和抗体用于后续真病毒中和检测。诺唯赞获得的新冠中和抗体有靶向S蛋白RBD区域和NTD区域，7株抗体的真病毒的中和活性在300 pM以下。

靶向降解“不可成药”靶点蛋白的新技术

丁澦教授分享了靶向降解“不可成药”靶点蛋白的新技术，基于自噬-溶酶体途径的ATTEC技术，详细介绍了该技术的作用机理、在选择性降低变异亨廷顿蛋白上的应用以及ATTEC技术和PROTAC技术相比的优点。ATTEC技术针对不可成药靶点蛋白，不依赖特定酶的表达，在各种细胞内均有，分子量小具有更好成药性及血脑屏障穿透性，而且ATTEC技术具有中国原创的自主知识产权，为可将不可成药靶点变为可成药靶点，从根本上干预或治疗疾病提供了更大的可能性，将有可能产生重要的科学及临床价值。

人工智能加速新药研发

任峰博士进行了题为“人工智能加速新药研发”的报告。人工智能技术对解决传统药物研发面临周期长、费用高、成功率低的痛点和挑战提供了颠覆的解决方案。重点介绍了人工智能靶点发现平台PandaOmics和分子生成平台Chemistry42，以及利用公司平台研发的针对特发性肺纤维化疾病的临床候选化合物。该药物利用AI通过比较病人和健康人组学差异化发现了20个左右的候选靶点，通过文献及实验排除进一步确定了研发靶点，并且在6mg/kg的剂量下有很好的药效结果。该靶点从要发现到PCC阶段只用了一年半，是首例完全由人工智能驱动的针对一个全新靶点的治疗特发性肺纤维化疾病的临床候选化合物的开发。为新药研发提供了更方便更新潮的技术应用的平台。

化学调控可视化药物载体用于肿瘤精准诊治 

肖泽宇教授对关于“化学调控可视化药物载体用于肿瘤精准诊断”做了详细的分享，主要从活体示踪药物载体的抵达阶段、起效阶段和治疗阶段详细介绍了新型的可视化药物载体，解决了以往阻碍药物临床转化时无法实现对病灶部位的精准干预的问题。利用内源性生物分子与影像学分子的化学调控作用构筑的新型的可视化药物载体巧妙地实现了“一石三鸟”的效果，实现药物可视化，实时检测，提高肿瘤治疗效果的高亲和力，其中发展的一种可视化药物载体已经进行临床试验阶段。药物载体是一种对生命病理过程进行调控的重要化学工具，为现代医学进步作出了巨大贡献。

Serendipity in molecular glue discovery 

韩霆研究员在会议上分享了“分子胶水发现的偶然和必然”，引起讨论热点。韩博士提到，目前的药物靶点80%为胞内蛋白，但其中只有20%具有传统小分子识别的底物口袋，并形象的称其为“钥匙和锁”。对于另外的80%胞内蛋白，难以找到相匹配的“钥匙”，因此近年来新兴的靶向蛋白降解技术为此提供了药物开发策略。首先，韩博士回顾了分子胶水（molecular glue）的研究历史，并与当下研究火热的PROTAC技术进行了对比，表明分子胶水具有分子量小成药性强等优势，但发现难度比较大，具有一定偶然性。此后，以indisulam和HQ461为案例，详细介绍了其从表观遗传学研究到分子的筛选以及后续作用机制解析和临床应用的可能性。最后，对系统性筛选分子胶水提出了设想和展望，为研究分子胶水类药物提供了重要参考意义。

随生理信号响应的智能递药系统

顾臻教授生动的讲述了他在精准药物递送中的研究进展。首先分享了利用仿生概念研发的智能胰岛素贴片以及微针递送体系的多样化应用。他研发的胰岛素贴片模拟胰岛中的α细胞和β细胞的功能，可根据血糖变化动态调控胰岛素和胰高血糖素的释放，实现血糖水平的有效调节。另一方面，他还着重以免疫检查点抑制剂PD-L1靶点为例，详细分享了基于血小板，脂肪细胞，死亡的肿瘤细胞和可喷涂凝胶在肿瘤免疫治疗药物的局部和靶向递送策略，用于增强药物疗效并降低系统毒副作用。

临床试验机构如何助力创新药物研发

王永生教授采用线上会议的形式在会议上分享了其对“临床试验机构如何助力创新药物研发”的思考。近年来，我国新药研发步入高速发展阶段，临床试验项目的年复合增长率达到38%，但也面临着临床试验涉及面广，参与组织机构多等复杂的困境。王教授提出国内目前的临床实验能力和转化研究能力相比美国等国际化水平还有一定差距，当前企业主要关注临床试验推进的速度，这就需要从立项、合同、伦理以及研究等各方面提升效率，例如前置伦理，战略合作合同，专职临床PI等措施可以有效改善当前的临床试验现状。最后，王教授介绍了四川华西医院以及临床中心的建设进展，呼吁各企业与医院的临床资源整合起来，从临床需求出发，广泛参与早期研究和转化研究，建立创新药物研发和临床研究的全周期合作机制。

ADC药物的研发布局和申报关注点

陈春麟博士做了关于“ADC药物的研发布局和申报关注点”的报告。ADC药物发展迅速，但也具有一定的研究和分析难点。陈博士以案例介绍ADC药物研发过程中的研究方法和申报要求。详细讲解了ADC药物的药代、药理、药效评价模型，强调了ADC药物要预防ADA效应以及ADA的检测方法，分析了ADC药物毒性的来源。美迪西公司优质的综合技术平台将全面加速ADC药物研究与产业化发展。

抗体药物偶联的临床案例分享与创新前沿热点

黄长江博士分享了“抗体药物偶联的临床案例分享与创新前沿热点”，报告介绍了ADC的复杂结构与功能，作用机制，细胞内药代动力学特点，通过总结分析PDB和HER2等靶点的ADC临床实验成功与失败的具体案例，阐明了偶联方式-连接接头与弹头选择的重要性，细胞毒素的选择与匹配条件。特别分析了多个MC-VC-MMAE的ADCs，阐述作为ADC的靶点与抗体的独特要求。最后黄博士分享了迈百瑞公司三种偶联技术平台，展示出ADC药物良好的发展前景。

新一代ADC技术平台及其研发的系列药物

赵永新博士进行了“新一代ADC技术平台及其研发的系列药物”的分享。近年来ADC领域的重磅交易不断涌现，吸引了新药研发行业内的广泛关注。然而ADC药物研发在靶点选择，抗体、连接子及小分子毒素开发和临床开发策略等方面充满挑战。赵博士分享了多禧差异化的ADC技术平台技术和解决方案，多禧以市场为导向，以解决未满足的临床需求为出发点，致力于研发更安全的ADC药物，提高临床窗口。目前，多禧基于自主研发的连接子及小分子毒素建立起的管线已经涵盖针对24个靶点的ADC药物，仅DAC-001和-014两个项目已覆盖致死率最高的10类癌症中的9种，针对HER2和TROP2的ADC已经推进到临床阶段。

商业化稳定细胞株开发关键要点分享

泰州市百英生物科技有限公司总监杨东博士就商业化稳定细胞株开发的关键要点进行了分享。杨东博士首先指出，细胞株的选择直接决定了蛋白产量以及质量，而稳定细胞株的构建主要取决于表达载体、宿主细胞的选择以及实验方案、工艺的优化等。之后杨东博士又详细介绍了信号肽、密码子、转染条件以及筛选系统对提高蛋白表达量的影响。最后杨东博士对稳定细胞株稳定性检测的实验设计方案及稳定性筛选需要关注的几个方面进行了展示，其工作为高效稳定细胞株平台的构建做出了杰出贡献。

激动型抗体研发进展与挑战

李福彬博士主要就激动型抗体研发进展与挑战发表了自己独到的见解。针对于免疫检查点抑制剂如PD1/PDL1在冷肿瘤中无效的现象，激动型抗体为冷肿瘤的治疗提供了可能。但目前人们并不能从中获益，李福彬博士就CD40以及OX40激动剂研发案例进行了解析，指出其主要的瓶颈问题为抗体活性问题未得到很好的解决。目前人们针对于影响激动型抗体活性的原因包括结合表位、lgG亚型等。李福彬博士表示虽然结合表位以及lgG亚型对抗体的活性具有很大影响，但仍很难作为解释激动型抗体活性低的原因。李福彬博士所带领的团队证明Fcγ受体在影响激动剂活性上具有重要作用，并通过进一步分析确定了FcγⅡB对抗体的结合活性上的重要作用。其课题组同时还证明了Fc段以及铰链区均在调节CD40激动剂活性上均具有重要作用，并获得了一系列适合开发激动型抗体的Fc序列，为激动型抗体的应用展示了美好前景。

Engineered human CAR-macrophages from pluripotent stem cells for cancer immune cell therapies

张进博士分享了他在CAR-Macrophage方向的研究工作。利用诱导性多能干细胞iPSC诱导分化获得数量丰富且均一的单克隆巨噬细胞，并进行工程化改造获得CAR-Macrophage细胞。CAR的表达赋予细胞抗原依赖性的巨噬细胞功能，如细胞因子的表达和分泌，向抗肿瘤M1型巨噬细胞的极化，增强对肿瘤细胞的吞噬进而在体内发挥抗肿瘤活性。他的技术平台可以提供无限来源的iPSC诱导分化并工程化改造的CAR-macrophage细胞，用于抗肿瘤的治疗。

创新临床研发 加速新药上市

杨建新博士在会议上进行了“创新临床研发 加速新药上市”的报告。药物临床开发是药物从研发走向商业化的必要路径。I期评价药物安全性、确定II期推荐剂量，评价药物PK/PD和初步药效。杨博士介绍了I期临床传统及创新的临床设计方案，并以Keynote-001研究为例深入讲解。概念验证（POC）研究是早期临床研究的三个重要验证之一，POC研究设计需要考量患者人群、设计方法和研究终点、研究方法和研究终点的选择，其设计也在免疫治疗时代得到了不断的演进。III期临床需要更大规模的确证，杨博士报告中展示了舒格利单抗等药物在临床阶段的进展，这个也充分显示了基石药业药物开发速度。

细胞和基因治疗产品的生物分析：挑战和策略

陈建军博士分享了“细胞和基因治疗产品的生物分析：挑战和策略”。细胞和基因治疗药物的开发数量在逐年增长，对其系统性的评价也愈发重要。陈博士在报告中介绍了PK/TK, PD 和Safety的评价方法，以及免疫原性检测方案。益诺思建立了技术平台ELIspot、Flow cytometry 、PCR/ddPCR等对药物进行全面验证。生物分析贯穿药物开发的各个阶段，起到重要作用。

生物标志物和药物开发

癌症基因具有多样性，近年美国批准药物中靶点鉴定已知性接近100%。Larotrectinib是第一个组织不确定药物，王博士以此案例展示了基于CDx批准的药物快速增长趋势。癌症突变靶点在肿瘤治疗中起到关键作用，针对肿瘤突变进行精准治疗能够达到更有效的治疗效果。dMMR/MSI-H是接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗疗效的标志物之一，但这不是结束，数据驱动的生物标志物将对药物发现起到推动作用。

“目前中国的环境对企业家的要求比较高，大部分的企业家是由研发或者BD衍生出来的，这种环境下导致现在的局面是不单单判断创业者这个人，而是要判断一个团队，其协同性怎么样，不同的核心人员的领导力和学习能力怎么样，团队之间是否可以形成优秀的团体。”

“通常某个项目投资回报远低于预期的原因主要有：中国和海外市场的商业逻辑不同，导致支付方、市场教育程度不同，因而类似项目投资逻辑不能够完全复制；市场份额一定的条件下，公司内部的管理能力，激励方式，运营营销模式是否会使该公司项目能够挤占竞争对手的市场份额。”

“投资可以分为右侧交易和左侧交易，90%的投资者或许都是右侧交易者，而真正可能带来超额收益的或许是对行业具有非常深厚认知的左侧交易，因此创业者可以尽量去挖掘这样的投资者，甚至有可能帮助创业者看到其自己都看不到的问题。”

“有差异性才有超额收益，傻逼的共识也是共识，在形成共识的过程中成为主角。”

“希望大家积极创新，共同做时代的见证者和参与者！”