人物专访 - 杰克森实验室杨杰凌博士-人源化小鼠2.0的研究与应用

2021/05/20 268

“在基因编辑技术飞速发展、生物医药研究只争朝夕的大背景下,我们在小鼠模型研究上面临的挑战已经从早年的模型种类和数量问题,逐渐变成了模型质量管控以及我们对于动物实验的理解是否足够的问题。” 杰克森实验室杨杰凌博士在专访中谈到。


由万怡医学发起举办的2021第三届肿瘤免疫治疗领袖峰会将于6月4-5日广州融创万达嘉华酒店盛大召开,杰克森实验室的杨杰凌博士将在此次会议上做主题演讲。在会议开幕前,大会组委特别邀请杨博士进行了个人专访。


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杨杰凌


杰克森实验室中国区

技术信息科学家

杨博士在北京生命科学研究所取得博士学位并开展博士后工作,从事细胞焦亡相关研究近10年,其间以一作身份在国际知名期刊发表多篇论文,累计引用次数超过1000。杨博在生命科学领域具有深厚的专业科学技术背景和丰富的客户应用支持经验。


杰克森实验室(The Jackson Laboratory, JAX)是一家独立的非盈利性生物医学研究机构,拥有超过2,300名员工。JAX为全球提供12,500多个遗传背景精确的小鼠品系。它的使命是致力于为人类疾病探究、寻找精准的基因解决方案,赋能全球生物医药研究,为改善人类健康这一共同诉求做出贡献。



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“ 提问


人源化小鼠模型在药物临床前研究中的应用?

人源化小鼠其实是一个很大的概念,从大面上来说,它可以包括引入了人源的基因,细胞,组织或微生物菌群的小鼠模型,可广泛用于疾病机理、药理、药效和药物安全性等研究。相比于传统小鼠模型,人源化小鼠模型可以为后续临床实验提供更有参考价值和转化性的数据,这也是由人源化小鼠的模型原理决定的。


我们可以以免疫系统人源化小鼠为例再深入一步分析。这类模型在小鼠中重建了人的免疫系统,包括人源的T细胞、B细胞、NK细胞、髓系细胞等,是目前用来研究免疫调节类药物、免疫细胞治疗以及个性化治疗的最优模型,当然也是肿瘤微环境、肿瘤转移、移植物宿主反应甚至感染免疫等基础研究非常好的选择。比如治疗肿瘤的双特异性抗体类药物,这类药物可以通过同时靶向肿瘤细胞和T胞,调动T细胞清除肿瘤。在免疫系统人源化小鼠中移植入病人肿瘤,这样所得的模型,无论肿瘤细胞还是免疫细胞都来自于人,所得的数据也能更好地提示人体内的情况。JAX的人源化小鼠模型有非常多应用的文献和实例,如果大家感兴趣可以与我们联系进行深入了解。



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为什么称之为“2.0”,与“1.0”相比优势在哪里?

为了更好地支持相关疾病的临床前研究,JAX的免疫系统人源化小鼠模型也一直在不断地发展更新。首先得说,1.0是指以重度免疫缺陷品系NSG小鼠为基础的人源化模型,这也是目前全球被引用最多的人源化小鼠模型,有非常多的应用实例。而与此同时,随着对模型理解的深入和相关领域的飞速发展,我们也逐渐意识到这些模型存在一些局限性,难以去满足越来越多样化的研究需求。以人的CD34+造血干细胞移植到NSG小鼠种所得到的人源化模型为例,由于NSG小鼠中缺少人源的细胞因子,部分细胞亚群的分化会受到影响,比如NK细胞。但是实际上与NK细胞相关的治疗方法是肿瘤免疫治疗中很重要的一块,也需要有合适的实验动物模型去支持相关的研究。针对这个需求,我们构建了NSG-IL15, 即在NSG小鼠中转入了人源的IL-15,用以支持人NK细胞的发育。在以NSG -IL15为基础的人源化模型上,我们可以看到成熟的人源NK细胞,并且比例与人外周血中NK细胞的比例很接近。因此,这个模型就很适用于研究有NK细胞参与的免疫反应及相关药物的药效,比如ADCC——我们可以看到利妥昔单抗在这个模型上对肿瘤有显著的抑制效果。


总结起来,2.0其实是基于NSG衍生品系的一系列人源化模型,除了刚才提到的Hu-NSG-IL15,还有Hu-NSG-SGM3,Hu-NSG-MHCI/II DKO等等,它们分别满足不同的细分需求和应用场景。回到此次肿瘤免疫治疗的话题,我们希望也相信这些模型和相关信息能更好地助力大家对于肿瘤免疫治疗方法的开发。



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在确保小鼠模型研究的准确性和可重复性方面,存在着哪些挑战?有哪些有效性应对方法?

在基因编辑技术飞速发展、生物医药研究只争朝夕的大背景下,我们在小鼠模型研究上面临的挑战已经从早年的模型种类和数量问题,逐渐变成了模型质量管控以及我们对于动物实验的理解是否足够的问题。 


在模型质量方面,除了目标基因型,研究者可能还需要意识到,小鼠模型的遗传背景、遗传稳定性和健康问题会对实验结果带来潜在影响。举个例子,我们可以看到同样的基因敲除,在不同遗传背景,或者相同遗传背景但是不同的饲养环境中会出现不同的表型。这是实验小鼠作为活体动物的重要特征,如果不够重视,用对待单个细胞甚至化学试剂的眼光去看待小鼠模型,就会带来很多难以预料的风险。


另一方面是,整个行业需要不断加深对于小鼠模型本身、所要研究的问题以及前期体外实验数据这三点的理解。因为在任何一点上的理解偏差,都可能为一项研究带来不可重复或结论错误的风险。


这两方面问题需要整个行业在开展体内研究的过程中,逐渐深入理解并解决,JAX也一直在这个方向上努力。一方面我们通过知识普及和大量的客观数据收录,与更多的科研人员一起去了解这些风险、加深理解并共同探讨更好的解决方案;另一方面我们在小鼠遗传稳定性和动物健康方面做了非常多的工作,以确保为全球科研人员提供遗传背景清晰、健康状况良好的实验小鼠。



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“ 提问


杰克森实验室相关产品及服务的核心竞争力主要体现在哪些方面呢?

首先,我们的小鼠品系大多来自于科研人员捐赠,这意味着这些品系有丰富且客观的已发表数据作为参考,并且我们也建立了强大的公共数据库作为支持,比如MGI,CKB等等。对于动物实验来说这一点至关重要。


其次,基于对小鼠模型质量影响研究结果的深入理解,我们建立了最严格的质量管理体系和健康标准,以确保为科研人员提供最为稳定、可靠的实验小鼠。例如,对于一些常用品系,我们有专利的遗传稳定性项目(GSP)以保障它们的遗传稳定性,从而为实验数据的可重复性提供支持。


最后,也是最重要的一点,JAX是集基础科研、实验动物/服务供应以及知识普及为一体的联合生态体。这个架构很独特也很重要,它让我们能够一直保持对科学前沿的敏感性,也让我们能一直与全世界的科研工作者站在一起,深入理解他们并为其提供有价值的产品和服务。




演讲预告




杨杰凌博士将于6月4日在2021第三届肿瘤免疫治疗领袖峰会上做主题报告:“肿瘤免疫治疗的临床前有效性和安全性评价系统:人源化小鼠2.0”。敬请期待!


展位号:C06

主题演讲:广东厅2(6/4 全体大会 11:10-11:40)


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   *为加强现场学术交流,感恩抗疫天使,本次大会医疗机构医生、国家科研单位工作人员、高校相关专业学子可凭借工作证、学生证获取专享福利价,详情请联系会务组王女士17701745462(微信同)


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