肥厚型心肌病(HCM)是由编码肌节蛋白或肌节蛋白相关基因变异引起的最常见的遗传性心肌病，发病率为0.2％～0.5％，疾病相关死亡率为每年0.5％。其特点为左心室肥大、心肌过度收缩和心脏舒张功能受损。该病根据左心室流出道是否梗阻，分为梗阻性和非梗阻性。
当左心室流出道压力阶差在静息时≥30 mm Hg(1 mmHg=0．1333 kPa)或运动负荷下≥50mmHg，被称为梗阻性肥厚型心肌病(OHCM)。OHCM患者除胸痛、晕厥等症状外，常出现运动不耐受，心力衰竭、心律失常及心源性猝死等风险升高。
HCM患者的主要药物治疗方式是β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂。然而，它们并不是专门针对HCM病因及其病理生理机制的药物，不能阻止疾病自然进展，对心律失常及心源性猝死等的发生率降低方面并不有效。近年来分子靶向药物的出现、基因治疗研究的不断深入使HCM患者的治疗有了突破性进展。基因突变是OHCM的主要病因，有研究显示，约60％的OHCM可检测到基因突变，其中编码β-肌球蛋白重链基因（MYH7）和心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）是HCM最主要的致病基因。β-肌球蛋白重链是组成粗肌丝的一个重要结构，在肌肉收缩过程中参与横桥的形成，产生收缩能力。MYH7基因的突变导致三磷酸腺苷酶活性增加、横桥形成的数目增加及舒张功能下降。引起HCM中三磷酸腺苷酶活性增加的主要原因可能是肌球蛋白的静息状态不稳定，从而使其转变为部分活化或完全活化的状态。正常情况下，未结合的β-肌球蛋白重链头部处于超松弛状态和无序松弛状态的平衡中。在超松弛状态下，肌球蛋白处于完全抑制的状态，不参与横桥的形成，其三磷酸腺苷酶活性也处于最低状态。在无序松弛状态下，肌球蛋白可参与横桥的形成，但不主动参与横桥循环。相比之下，无序松弛状态下的三磷酸腺苷酶活性比超松弛状态下高10倍。OHCM的发病机制是由于肌球蛋白超松弛状态的稳定性下降，更多的肌球蛋白从能量消耗较低的超松弛状态转变为无序松弛状态，从而导致了横桥形成增多，心肌过度收缩。同时心肌的过度收缩通过促肥大、促纤维化、促炎症等信号通路激活促进心肌肥厚和心肌纤维化等心脏重构。最终导致室间隔肥厚和流出道狭窄，继而产生晕厥、心绞痛和心律失常等症状。心肌肌球蛋白抑制剂通过稳定肌球蛋白的松弛状态和减少肌球蛋白的无序松弛状态，从而减少横桥的形成，最终达到降低心肌收缩能力、优化心肌能量代谢、改善心肌舒张功能的目的。mavacamten（玛伐凯泰）是第一代心肌肌球蛋白抑制剂，于2016年问世，至今针对，mavacamten已开展了数项临床试验，证实了其治疗OHCM的有效性。通过直接抑制心肌肌节的过度收缩，进而恢复肌节正常水平的收缩已被认为是治疗HCM患者最有潜力的方法之一。mavacamten是第一个小分子的心肌肌球蛋白抑制剂。对梗阻性HCM患者进行的Ⅲ期试验VALOR—HCM（NCT04349072）表明，mavacamten显著改善了患者的静脉血氧分压、运动能力和纽约心功能分级，并降低了LVOT压差，表明这种治疗方法在治疗梗阻性HCM患者方面具有临床益处。药代动力学特性方面，mavacamten由肝脏清除，主要通过CYP2C19（74%）、CYP3A4（18%）和CYP2C9（8%）进行代谢。因此，mavacamten的半衰期可变，且主要取决于CYP2C19的代谢状态。在CYP2C19正常代谢者中，mavacamten的半衰期为6~9d，但在CYP2C19慢代谢者中，半衰期可延长至23d。药物相互作用方面，高浓度的mavacamten在体外可诱导细胞色素P450 3A4酶和细胞色素P450 2B6酶的表达，当同时应用细胞色素P450 2B6抑制剂（如奥美拉唑）或中等剂量的细胞色素P450 3A4抑制剂(如维拉帕米或地尔硫䓬)时，需调整剂量。同时使用这些细胞色素诱导剂和抑制剂有增加心脏收缩功能障碍、加重心力衰竭或丧失药物疗效的风险。mavacamten不良反应方面，总体耐受，其中约80%为轻度，20%为中度，治疗后严重不良事件（TESAE）主要是LVEF下降至<50%和心房颤动。其他不良反应包括阵发性室性心动过速、晕厥、头晕、疲劳、呼吸困难、感染、皮疹等。对于心房颤动、Ⅱ度房室传导阻滞、Child-PughC级肝病或慢性肝病、肾小球滤过率≤30mL/（min·1.73m2）的患者以及哺乳期妇女和儿童，安全性尚不明确。由于潜在的致畸作用，孕妇应禁止使用玛伐凯泰。有动物研究表明，mavacamten有可能导致胎儿中毒，在最后一次服药后至少需采取4个月的避孕措施。aficamten是第二代心肌肌球蛋白抑制剂，能选择性抑制心肌肌球蛋白，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产生横桥的数量，从而抑制心肌过度收缩。药代动力学特性方面，在健康受试者的I期研究中，aficamten耐受性良好，并以剂量依赖的方式降低心肌收缩能力。临床前评估表明，aficamten适合于1次/d的给药方式，并在14d内达到血药浓度稳定状态。此外，无显著的细胞色素P450诱导或抑制作用，较mavacamten治疗窗口更为广泛。不良反应方面，aficamten的I期临床研究显示，健康参与者的安全性良好，实验室检查、心电图或健康评估无显著变化，也无严重的不良反应。此外，在I期的剂量递增研究中，报告的不良反应轻微，且在接受aficamten治疗的参与者和安慰剂治疗的参与者之间发生频率相当。在随后的Ⅱ期试验中，aficamten在HCM患者中耐受性良好，无因不良事件发生而提前终止或中止。此外，未观察到治疗中出现的不良事件，如心房颤动、室性心律失常或QT间期延长，aficamten治疗不影响血压、心率或任何实验室指标。aficamten弥补了mavacamten的局限性，是目前治疗HCM最有潜力的心肌肌球蛋白抑制剂。写在最后，这些分子靶向药物可通过干预疾病的病理生理过程，改善心肌高收缩性，改变疾病自然进程。《2023ESC心肌病管理指南》已推荐，当使用β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂行最佳药物治疗疗效不佳或不能耐受时，可考虑将心肌肌球蛋白抑制剂用作二线治疗。然而，这些药物的临床研究仅在相对较小的队列中进行，随访时间较短，纳入人群多仅为梗阻性患者，缺乏对左心室重塑的评价，对长期疗效及并发症的影响尚不明确，临床应用仍需谨慎。[1]普露桐,陈玉成. 肥厚型心肌病的药物治疗进展[J]. 心血管病学进展,2024,45(2):107-110. DOI:10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.003.[2]姚舜禹,罗素新,黄毕. 心肌肌球蛋白抑制剂在梗阻性肥厚型心肌病治疗中的研究现状[J]. 心血管病学进展,2024,45(5):397-401. DOI:10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.004.[3]焦哲豪,吴铿. aficamten治疗肥厚型心肌病研究进展[J]. 心血管病学进展,2024,45(7):585-587,592. DOI:10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.07.003.[4]张煜竹,肖玉涵,成柯润,等. 治疗肥厚型心肌病的新型心肌肌球蛋白抑制剂——玛伐凯泰[J]. 临床药物治疗杂志,2024,22(10):16-20. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2024.10.004.声明：本文出自医会宝编辑部，旨在为医疗专业人士传递更多医学信息。本文并不能取代医生的专业诊疗意见，如有罹患，需前往专业医院检查诊断。
