为什么感染了幽门螺杆菌,会得胃癌?

2023/11/09 593

胃癌(GC)在胃肠道癌症中高度流行,是全球范围内第五大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因,据统计,2020 年世界范围内共有768 793人死于胃癌,占癌症总死亡人数的7.7%。


很多因素会导致胃癌的发生,促进胃癌的发展,其中包括家族遗传、饮食饮酒、吸烟、幽门螺杆菌感染和 X、γ 射线等……


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图片来源:摄图网


病理学上将胃癌分成两种类型:弥漫型和肠型胃癌。弥漫型胃癌通常与家族遗传相关,肠型胃癌与幽门螺杆菌感染及人们的生活方式相关。


幽门螺杆菌(H. pylori是一种革兰氏阴性细菌,世界上几乎有超一半人口感染了H. pylori。近年发表的大队列随访研究证实,幽门螺杆菌根除治疗可显著降低胃癌的发病率和死亡率。


一、幽门螺杆菌的致病性


(一)幽门螺杆菌在胃部的定值

长期以来,由于人胃组织是酸性环境,人们一直认为细菌在其中无法存活,但1982年幽门螺杆菌的研究揭示了人类胃组织拥有核心微生物群

幽门螺杆菌增加胃上皮细胞间隙后通过其鞭毛快速游动到胃黏膜深处躲避,或者分泌尿素酶在局部环境中和胃酸,从而抵消胃部酸性环境对其生存的不利影响。

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考虑到胃黏膜表面环境的动态性,既往研究认为幽门螺杆菌必须不断游动、附着和脱离表层上皮来避免蠕动清除,维持一个稳定的种群。近年的研究发现对这一模型进行了补充:少数幽门螺杆菌定植于小鼠胃腺深处并逐步侵占相邻腺体,阻止黏膜表面幽门螺杆菌定植,由此形成一个长期生存的种群。

幽门螺杆菌感染小鼠胃细胞后通过 NF-κB 信号通路直接升高免疫抑制转录因子 Rev-erbα 含量,降低再生胰岛衍生蛋白 3β、β-防御素-1、Ccl21 等基因表达水平,进而削弱抵抗幽门螺杆菌定植的 Th1 细胞应答。

(二)幽门螺杆菌的毒力因子

幽门螺杆菌的致病性主要由其毒力因子提供,如血型抗原结合黏附素(BabA)、外部炎性蛋白(OipA)、唾液酸结合黏附素(SabA)等,与癌症相关的两种毒力因子是空泡细胞毒素(VacA)和癌蛋白细胞毒素相关基因A产生的CagA 蛋白(CagA),这两种因子对上皮细胞和黏膜免疫系统有多种影响,可增加胃病理学的风险。


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VacA


VacA 对幽门螺杆菌定植胃和长期生存至关重要。


  • VacA 与人胃上皮细胞蛋白酪氨酸磷酸酶受体 α/β 和 T 细胞受体淋巴细胞功能相关抗原-1结合后进入靶细胞,促使胃上皮细胞死亡,抑制 T 细胞活化。


  • 除阻碍 T 细胞增殖和活化外,VacA 在小鼠胃黏膜通过调控 E2F 信号通路阻止树突细胞成熟和抗原呈递,进一步促使初始 T 细胞分化为调节性 T 细胞。


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CagA


CagA 通过幽门螺杆菌形成的Ⅳ型分泌系统(T4SS)进入胃上皮细胞后发挥多种细胞毒效应。


  • CagA 进入小鼠胃上皮细胞后破坏细胞间的紧密连接,激活 β-caten-in 信号通路


  • CagA 还能激活小鼠胃上皮细胞的 NOD1 和 NF-κB 信号通路,促进下游炎症相关基因(如 I18)表达。该蛋白的 Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala(EPIYA)结构域能被 Src 快速磷酸化,而磷酸化后的 CagA 与蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP-2)结合,导致细胞骨架重排,细胞由此拉长并伴随运动能力增强,即所谓“蜂鸟形态”


CagA 的 EPIYA 结构域有 A、B、C、D 共4种亚型;值得注意的是,欧美西方人群中常见的是 A、B、C 的3型组合,而东亚人群中 A、B、D 的3型组合更为普遍。

当 CagA 包含多个 C 型或者只包含一个 D 型,就能显著增强 EPIYA 结构域与 SHP-2 的结合力,提高胃癌发生率。由此可见,CagA 蛋白 EPIYA 结构域差异一定程度上影响东西方人群的胃癌发病率。

中性粒细胞大量浸润是幽门螺杆菌所诱发胃炎的最显著特征之一。除 CagA 能够升高中性粒细胞的主要趋化因子 IL-8 的表达水平外,其它毒力因子也 能诱导中性粒细胞富集和激活后者分泌大量促炎因子、自由基化合物、趋化因子等。如幽门螺杆菌表达的中性粒细胞激活蛋白是中性粒细胞定向运动的化学趋化因子,在此类粒细胞聚集和诸多细胞因子分泌中发挥重要作用。

二、幽门螺杆菌致癌的作用机制


幽门螺杆菌的各类毒力因子显著改变胃上皮细胞中多条信号通路,加上患者自身遗传特征和其余环境因素的交互调控,极大增加这些信号通路影响细胞 各个生物学功能的复杂性。

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图片来源:医会宝编辑部[1]

三、幽门螺杆菌与胃癌免疫


幽门螺杆菌感染的一个重要特征是通过快速招募调节性 T 细胞和髓系细胞(含树突细胞、中性粒细胞和 M1 巨噬细胞等)至胃部,分泌一系列细胞因子(如 IFNγ、IL-17、IL-21 和 IL-22 等),在胃上皮细胞癌变前共同构建一个免疫抑制微环境。

这一微环境中吲哚胺 2,3-双加氧酶1水平升高,促使幽门螺杆菌感染引发的急性炎症反应转变为慢性炎症反应。当慢性炎症建立后,即使根治幽门螺杆菌感染也只能一定程度上降低胃癌发生风险。

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(一)幽门螺杆菌与T细胞

幽门螺杆菌采用多种机制逃逸宿主 T 细胞对其杀伤。

如前所述 VacA 诱导 T 细胞死亡或分化为调节性 T 细胞。除此以外,幽门螺杆菌利用 cgt 基因的编码产物胆固醇-α-糖基转移酶催化生成多种糖基化胆固醇物质,协助免疫逃逸。

近年研究发现,幽门螺杆菌将宿主胆固醇代谢为胆甾烯基酰-α-葡萄糖苷和胆甾醇磷脂-α葡萄糖苷后能被 T 细胞上 C 型凝集素受体 MINCLE 和 DCAR 识别,由此抑制 T 细胞对此病原体的识别;当幽门螺杆菌感染 Clec4e 基因(编码 MINCLE 受体)敲除小鼠时,T 细胞功能增强,而随后发生的胃炎被显著削弱。

(二)幽门螺杆菌与PD-1/PD-L1

PD-1/PD-L1 是目前研究深入的肿瘤免疫检查点。幽门螺杆菌感染早期即能诱导人胃上皮细胞中PD-L1 表达,且 Hedgehog 信号通路转录因子 Gli1 与 mTOR 协同升高该受体的转录水平。

多种研究结果提示 PD-L1 表达很可能在感染早期协助胃上皮细胞躲避免疫细胞攻击,提高幽门螺杆菌存活率。尽管 PD-1 抗体已获批胃癌临床治疗,但是 PD-1/PD-L1 抑制剂并不能使所有患者获益,这在一定程度上说明患者自身状态(如免疫水平)显著影响疗效。

考虑到幽门螺杆菌在营造免疫抑制微环境中的重要作用,因此有必要对其是否影响 PD-1/PD-L1 疗效进行评估。研究显示幽门螺杆菌感染很可能导致患者全身免疫环境改变,因此在使用 PD-1/PD-L1 抑制剂时有必要考虑幽门螺杆菌感染状况。

四、幽门螺杆菌的治疗


从1994年7月到2020年12月的随访中发现,接受标准三药联合方案(奥美拉唑/阿莫西林/甲硝唑)根除幽门螺杆菌的无症状人群中有21例(2.57%)罹患胃癌,而接受安慰剂治疗的无症状人群中有35例(4.31%)被诊断胃癌,接受治疗人群的胃癌发病率显著下降。进一步对人群分层分析后发现无癌前病变感染者更能从治疗中获益,这提示幽门螺杆菌早筛并即时治疗的必要性。

目前多种清除幽门螺杆菌感染的一线治疗方案疗效有所差异。

有研究分析了68个随机对照试验,对比了8个一线治疗方案(包括两/三/四药联用)疗效后得出,沃诺拉赞(vonoprazan)三联疗法(另两药为克 拉霉素和阿莫西林)和反向混合疗法(质子泵抑制剂加阿莫西林持续14天,克拉霉素加甲硝唑最初7天)治愈率达到 90% 以上,而标准三联疗法的效果最差。

感染者自身遗传特征显著影响治疗方案疗效。有研究分析了来自11个国家的57项研究后发现,当治疗方案中的质子泵抑制剂能被 CYP2C19 基因产物 CYP450 所代谢时,CYP2C19基因多态性与治疗效果密切相关。

同时,IL1B 基因多态性也能在一定程度上提示幽门螺杆菌根治疗效。因此,尽管目前有多种治疗方案,但是要达到最佳的治疗效果仍需要综合考量各个因素。

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END
参考文献:
[1]李慧敏,高锦明.NF-κB在幽门螺杆菌诱导胃癌发展及治疗中的作用研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(23):4476-4480.
[2]马刚,张汝鹏,梁寒.幽门螺杆菌与胃癌相关的研究进展[J].中国肿瘤临床,2023,50(01):44-48.
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