用药3天后死亡?阿奇霉素这3种「混搭」真的很致命,一定要格外警惕……

2023/08/09 631

阿奇霉素是临床各科室都会使用到的抗生素,对多种细菌都有良好的作用,是应用广泛的一种药物。但随着应用的增加,其相关不良事件的报道也越来越多,尤其是心脏相关不良反应,严重可致死……


(一)阿奇霉素的基础知识,必须掌握[1,2]


阿奇霉素(AZM)具有疗程短、易耐受、不良反应少和儿童使用无明显禁忌等特点,被广泛应用于敏感菌株及沙眼衣原体等感染所引起的一系列感染。


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包括支气管炎、肺炎、急性中耳炎、皮肤和软组织感染、急性中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等。此外,还可用于沙眼衣原体及非多重耐药淋球奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎;也可用于杜克嗜血杆菌引起的软下疳。


应用于成人沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌所致性传播疾病时:单次口服1.0g。


应用于成人其他感染的治疗时:第1日,0.5g顿服;第2~5日,1日0.25g顿服;或1日0.5g顿服,连服3日。


治疗儿童中耳炎、肺炎时:第1日,按体重10mg/kg顿服(1日最大剂量不超过0.5g);第2~5日,每日按体重5mg/kg顿服(1日最大剂量不超过0.25g)。


治疗儿童咽炎、扁桃体炎时:1日按体重12mg/kg顿服(1日最大剂量不超过0.5g),连用5日,或遵医嘱。


此药应在饭前1小时或饭后2小时服用,以减少胃肠道不适。但需要注意的是,无论何种感染,阿奇霉素在儿童中的总剂量最高不超过1500mg。


(二)5类高危人群,请谨慎使用[1]


虽然阿奇霉素在临床应用广泛,但也有相关的禁忌,除了对阿奇霉素、红霉素以及大环内酯类药物过敏及对酮内酯类药物过敏的患者禁用外;使用阿奇霉素后有胆汁淤积性黄疸,或用药后肝功能不全病史的患者也禁用。


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除此之外,以下5类人群属于高危人群,使用阿奇霉素需格外警惕,谨慎使用:

①已知QT间期延长者,有尖端扭转型室性心动过速病史者,先天性QT间期延长综合征者,缓慢性心律失常或代偿性心力衰竭患者。

②服用已知可延长QT间期药物患者,如抗精神病药物、抗抑郁药物和氟喹诺酮类药物治疗的患者。

③处于致心律失常状态的患者,如未纠正的低钾血症或低镁血症、有临床意义的心动过缓,以及正在接受A型和Ⅲ型抗心律失常药物的患者。

④老年患者(可能对药物相关的QT间期影响更为敏感)。

⑤重症肌无力患者。


(三)阿奇霉素的3种致命混搭,一定要避开[3,4,5,6,7,8,9]


作为临床常用于治疗多种感染的一线药物,阿奇霉素长期使用也可能引发不良反应:主要为耐药性,其次为胃肠道症状和听力障碍,是导致患者减少剂量或停药的主要原因;而心脏不良事件及肝毒性等严重不良反应则可能有致死的风险


在应用阿奇霉素时,以下3种混搭尽量避开,以免产生致命风险:


阿奇霉素+复方甘草片,患者3d后死亡

病例信息:患者李某,男,64岁,因发热、咳嗽、咳痰4d入院。患者既往有高血压病,病史15年,服用硝苯地平缓释片10mg,2次/d,血压控制可。

心电图示室性早搏,血常规示白细胞9.9×109/L、中性粒细胞78%、血小板计数44×109/L、血红蛋白95g/L;生化示ALT14 U/L,AST10 U/L,白蛋白34g/L,血钾3.4mmol/L,血钠138mmol/L;BNP 95ng/L;心脏彩超示无室壁运动不良表现,左室射血分数 61%。


诊断为上呼吸道感染,室性早搏,高血压病(2级,高危)。给予阿奇霉素0.5g,1次/d;复方甘草片2片,3次/d;硝苯地平缓释片10mg,2次/d。

治疗3d后,患者死亡。

原因分析:所有大环内酯类药物,可通过影响钾离子通道的功能引起QT间期延长、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速等严重不良反应;复方甘草片的主要成分甘草甜素在体内水解成甘草次酸,具有盐皮质激素样作用,作用于肾远曲小管引起钾的流失,可能引发低血钾。

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患者实验室检查有电解质紊乱、心电图示室性早搏(心脏功能较差),加上患者有高血压病史多年(血管情况较差、脏器水平下降),再加上阿奇霉素和复方甘草片联用,可能导致进一步的电解质紊乱,对心血管产生影响,共同导致了患者恶性心律失常死亡。

提醒:在使用阿奇霉素联合复方甘草片时,应当检查电解质情况,并随时观察患者心电图QT间期的变化,必要时给予不加治疗,防治严重不良反应发生。


阿奇霉素+辛伐他汀,致严重肝损害

病例信息:患者男性,69 岁,有冠心病和糖尿病史,200812住院当时查肝肾功能各项指标均正常血脂检测示总胆固醇6.9mmol/L,低密度脂蛋白3.2mmol/L,三酰甘油3.2mmol/L;糖化血红蛋白6 .5%,尿蛋白排泄率137μg/min;尿常规示尿蛋白(+  诊断为血脂异常早期糖尿病肾病

为进一步强化降脂及改善微量蛋白尿,给口服辛伐他汀40mg,每晚1 服药过程中患者无身体不适,每月定期复查肝肾功能均正常肌酸激酶磷酸肌酸激酶同工酶正常 

12周复查尿蛋白阴性;UAER 19μg/min;总胆固醇4.6mmol/L,低密度脂蛋白2.2mmol/L,三酰甘油1.2mmol/L

服用第13周患者因气管炎服用阿奇霉素0.25g每日1次,服用第5天患者出现全身乏力恶心呕吐,门诊查丙氨酸氨基转氨酶840.2IU/L,谷氨酰转移酶321.0 IU/L,碱性磷酸酶406 IU/L,天门冬氨酸氨基转移酶39 IU/L,肌酸激酶259 IU/L;肌钙蛋白阴性;血尿便常规正常;肌酐58.6 μmol/L,尿素氮 5.7 mmol/L。

以药物性肝损害于2009年2月15收入院,部B超示肝脏弥漫性肿大,肝炎病毒系列病原学检查均为阴性,胸部X线片无异常,心电图大致正常。患者既往无肝病史、大量饮酒史,故可排除其他原因致肝损伤, 考虑与辛伐他汀有关。

停用辛伐他汀和阿奇霉素,给予静点还原型谷胱甘肽1.2 g/d, 口服护肝片4片,3次/d,同时静点多种氨基酸 250mL/d。2周后复查肝功能:丙氨酸氨基转氨酶 69.2 IU/L,谷氨酰转移酶50.8 IU/L,碱性磷酸酶162.7 IU/L。停止输液,增加口服甘利欣100mg ,3次/d,继续护肝治疗, 1个月后复查肝功能指标均恢复正常, 患者无任何临床不适症状。


原因分析:大多他汀类药物能被肝脏微粒体中的细胞色素 P450(CYP)酶系统代谢诱导或抑制 CYP450 酶是药物相互作用的重要原辛伐他汀为新型血脂调节药,最严重的不良反应为肝损害及肌病有报道称1/2以上的不良反应是由他汀类药物相互作用所致 

辛伐他汀由CYP3A4代谢, 是CYP3A4酶底物,阿奇霉素等大环内酯类为CYP3A4 抑制剂,两者合用发生相互作用,使他汀类药物血浆浓度上升。由此而知,患者在服用辛伐他汀的期间加用阿奇霉素是造成严重肝损害的主要原因 

提示:长期服用他汀类降脂药时, 避免联合使用大环内酯类抗感染药或用大环内酯类药物时暂停用他汀类药物,以免增加不良反应的发生风险

门冬氨酸阿奇霉素+地高辛,致心律失常

病例信息:患者女性,59岁。 多饮、多尿、多食、渐消瘦18a,胸憋、气短、咳嗽,伴双下肢水肿1a,加重1周。 

检查:T38 ℃,BP 180/110mmHg,心界向左下扩大,心率104次/min,心律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音,双肺呼吸音粗,右下肺可闻及湿罗音,双下肢中度指凹性水肿。 胸X线片示右下肺片状阴影;心电图示窦性心律,电轴左偏,V1~V3导联ST段下移0.5mv,广泛导联T 波低平。 

诊断为2型糖尿病,糖尿病肾病,肾功能不全;冠心病、心功能不全、心衰Ⅱ度; 肺部感染。 入院后给予皮下注射胰岛素有效控制血糖,地高辛0.125mg,口服1次/d ,速尿片20mg,口服,1次/d,0.9%氯化钠注射液100ml+注射用头孢唑啉钠2g,静滴2次/d抗炎等治疗5d 后,停头孢唑啉钠,改用门冬氨酸阿奇霉素0.25g,静滴2次/d。自输门冬氨酸阿奇霉素第2天,心脏听诊发现心律不齐呈二联律,查心电图证实为室性早搏二联律。 

心律不齐原因考虑与地高辛联用门冬氨酸阿奇霉素有关,故停用地高辛,二联律消失,再用时又复现,遂停用门冬氨酸阿奇霉素,二联律消失,再用门冬氨酸阿奇霉素时又复现二联律,再停用地高辛后二联律又消失。待肺部感染彻底控制后,再口服地高辛0.125mg,1次/d,直至出院,未发现心律失常。


原因分析:地高辛是由洋地黄类提纯制得的强心苷,主要用于某些心脏病的急、慢性心功能不全,尤其适用于伴有快速心室率的心房颤动的心功能不全,常见的不良反应为心律失常,如果剂量过大容易出现不良反应。 本例每日地高辛仅0.125mg ,剂量最小,在未联用门冬氨酸阿奇霉素前、后,一直未发现心律失常。

门冬氨酸阿奇霉素属大环内酯类第二代半合成衍生物,主要抗菌谱对革兰氏阳性、革兰氏阴性需氧菌、淋球菌等有效。 胃肠道反应为主要不良反应,其次为头昏、头痛、发热、皮疹等。 未见有对心血管不良反应的报道。 

其发生机制可能是门冬氨酸阿奇霉素能够清除肠道中灭活地高辛的菌群,导致地高辛肝肠循环血药浓度升高有关。 

提示:二者合用时可提升地高辛血药浓度,增加患者地高辛中毒风险,临床如必须采用地高辛与门冬氨酸阿奇霉素联用治疗方案时,需注意观察心律。


除了以上不合理的混搭外,阿奇霉素与那非那韦联合使用可使阿奇霉素血清浓度升高,可能增加肝酶异常和听力损害;与口服抗凝药合并使用时,可能增强口服抗凝药的作用,应严密监测凝血酶原时间;与麦角胺或双氢麦角胺合用时,可能发生急性麦角中毒,表现为严重外周血管痉挛和感觉迟钝;与含有铝或镁的抗酸剂同时服用时,可能会降低阿奇霉素的治疗作用,因此服用含有铝或镁的抗酸剂时,应与阿奇霉素间隔2小时以上。

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参考来源:

[1]阿奇霉素药品说明书

[2]周鹏翔,周薇,王晓玲,等. 《儿科阿奇霉素注射使用的快速建议指南》解读[J]. 临床药物治疗杂志,2019,17(7):39-45. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2019.07.010.

[3]李金琴,童瑾,阿奇霉素的抗菌外效应研究及临床进展[J].基础医学与临床,1001-6325(2015)08-1126-04

[4]胡雨竹,罗健,阿奇霉素在儿科疾病中的临床应用[J].儿科药学杂志,1672-108X( 2020) 05-0060-04

[5]邓霞,阿奇霉素联用复方甘草片导致患者死亡的病例分析[J].中医临床世界研究,1674-7860(2017)22-0112-02

[6]张明坤. 阿奇霉素加复方甘草片致恶性室性心律失常一例[J]. 内蒙古医学杂志,2013,45(5):636. DOI:10.3969/j.issn.1004-0951.2013.05.055.

[7]刘俊伏. 辛伐他汀与阿奇霉素合用致严重肝损害1例[J]. 现代中西医结合杂志,2010,19(9):1130-1130. DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2010.09.059.

[8]吴薇,李艳,包安裕,等. 阿奇霉素对地高辛血药浓度的影响[J]. 国际检验医学杂志,2012,33(19):2309-2310. DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2012.19.003.

[9]崔红玉. 地高辛与门冬氨酸阿奇霉素联用致心律失常1例[J]. 中国误诊学杂志,2006, (16):3270-3271.

声明:本文出自医会宝编辑部,旨在为医疗专业人士传递更多医学信息。本文并不能取代医生的专业诊疗意见,如有罹患,需前往专业医院检查诊断。